欧米の主要学会のガイドラインでは、心筋梗塞などの心血管病の既往のある高齢者について、「新たな心血管病を予防する」目的で、アスピリンに代表される「抗血小板薬」の生涯使用を推奨しています。そのため、75歳以上の40-66%、そして、心血管病既往のある方の半数といった高い比率で、同薬剤は、広く使用されています。このガイドラインに倣って、日本でもアスピリン使用が推奨され、高頻度に使用されていると考えられています（文献１）。近年では、冠動脈疾患に対する治療として、「ステント留置術」が汎用されるようになり、それに伴うアスピリン使用も急増しています。主たる病院における冠動脈DESステント留置患者数は、2011年からの４年間で、14万人から19万人に増加しており、この数は今後も増加すると考えられています（文献２）。
一方でクローズアップされているのが「アスピリンの副作用」です。リスク要因として、＊消化管の潰瘍の既往、＊高齢、＊ステロイドや非ステロイド消炎鎮痛剤の使用、＊他の抗血小板薬や抗凝固薬の使用、が上げられています。アスピリンが誘発する消化管出血の予防策として、70－90％の効率な予防効果が報告されているプロトンポンプ阻害剤（PPI）の服用が望まれます。しかし、実臨床では、PPIの処方は余り行われていない、というのが実情です。この理由のひとつには、予防効果を裏付ける報告における研究対象は75歳以下の比較的若い方を中心としたもの、かつ、２年ないし４年といった短期間のデータしかないこと、「アスピリン使用による消化管出血」の頻度が余り多くないこと、命に関わる、あるいは、生活を脅かすような障害に至る症例があまり報告されて来なかったからです。ガイドラインにもアスピリンの副作用予防としてPPIを服薬するべき、という明確な記述は認められません。
今回、解説するのは、ランセットに報告されたオックスフォード大学のリー博士らによって検証された「75歳以上を含むほぼ全ての年代を対象に、アスピリンを中心とした抗血小板薬による出血リスクの詳細」（文献３）です。
方法
心血管病（一過性脳虚血発作・虚血性脳梗塞・心筋梗塞）を初めて発症した症例を対象に「オックスフォード血管研究コホート」と称された前向きコホート研究が試行されました。登録期間は2002年から2012年の間で、抗血小板薬（主にアスピリン）を心血管病発症前から継続使用している症例、もしくは、発症後あらたに使用し始めた症例、に分類されました。経過観察は2013年まで行われ、症例の平均観察期間は10年でした。参加したのは、オックスフォード地域の９つの一般外来クリニックに勤務する100人の医師で、全登録患者は、92,728人でした。抗凝固剤の服用を心血管病発症後に開始あるいは発症前から継続していた方は対象から除外されました。ただし、発症前に抗凝固剤を服薬していたが、発症後中止し、抗血小板薬に変更した人は除外されませんでした。
脳血管障害（一過性脳虚血発作、虚血性脳梗塞）の方は、75mgのアスピリンと400mgのジビリダモールを長期的に服用しました。脳血管障害の発症から48時間以内の方、ABCDスコアが４点以上の再発リスクの高い方は、アスピリンに加えて、75mgのクロピドグレルを30日間投与されました。
心筋梗塞の方は、アスピリンに加えてクロピドグレルを6－12ヶ月投与された後、アスピリンのみの投与としました。PPIはルーチンに投与しませんでした。
看護師、あるいは医師が、患者と、30日、６ヶ月、１、５、10年後に直接面談し、＊虚血イベントの再発、＊出血イベント、＊障害の程度（修正ランキンスケールを用いて評価）を毎回記録しました。認知症のある方は、介護者を介して情報を得ました。研究対象エリアから引っ越した方については、電話で連絡を取りました。出血イベントについては、記入漏れを防ぐために全入院記録も精査しました。死亡記録、検視記録を閲覧し、死亡者の特定も行いました。出血は、病院受診が必要なレベルの重症症例のみを記録の対象としました。外傷、手術、血液悪性疾患に伴う出血は除外されました。
「主たる出血」の定義は、＊死亡、＊脳内出血、＊Hbが少なくとも５g/dlに低下、＊血圧低下し昇圧薬使用が必要、＊外科治療を要する、＊死に直面した状態で４ユニット以上の輸血を要する、＊有意な生活上の障害をもたらす眼内の出血による失明、＊死に直面した状態ではないものの２ユニット以上の輸血を要する状態、と定義しました。障害をきたす程度の出血は、修正ランキンスケールで、３点以上か、すでに３点以上であった方は、１点以上増加した方としました。
結果
すべての条件に適合した対象症例数は、最終的に3,166人となりました。心筋梗塞が1,094人（35％）、脳血管病が2,072人（65％）。75歳以上が1,582人（50％）でした。出血に伴う死亡は１例を除き全例特定され、非死亡出血例は、29例を除き全例で特定されました。773人（24％）が事前に、
胃保護剤（PPIもしくは抗ヒスタミン受容体拮抗薬）を服薬されていました。胃保護剤は、高齢者に使用者が多く、年齢で補正すると、１）消化管潰瘍、２）血管病、３）高血圧、４）糖尿病、５）高脂血症の方に使用症例が多い傾向を認めました。
１ヶ月後生存者は、2,914人で、うち32％にあたる947人が胃保護剤を使用、1年後生存者は2,583人で、33％にあたる852人が胃保護剤を使用していました。抗血小板薬の使用者は、１年後で89％、5年後では87％でした。
13,509人年経過観察中、405回の出血イベント（主たる出血イベントは187回）ありました。このうち40%にあたる162回（主たる出血イベントは、97回）が「上部消化管出血」でした。年あたりの出血リスクは、3.36％（主たる出血リスクは、1.46％）でした。主たる出血でない出血のリスクは、年齢とは無関係でした。主たる出血のリスクは、70歳までは、年齢による増大はありませんでした。75歳までの主たる出血リスクは、1.1％で、これまでの報告と変わりありませんでした（1.0％）。主たる出血のリスクは、70歳以降、加齢にともなって有意な増大を示し、85歳以上では、4.1％に達しました。
「75歳」を境に、75歳以上の3年後の主たる出血リスクは、2.73倍（P<0.0001）、10年後で3.1倍（P<0.0001）と急増し、中でも「上部消化管出血リスク」が最も高頻度で認められました（4.13倍、P<0.0001）。上部消化管出血による死亡率は、75歳以下に比較して75歳以上になると6.67倍に上昇（P＝0.003）、また生活に支障がある程度の障害をきたす率は、13.72倍（P<0.0001）に劇的に上昇することが明らかになりました。
年齢とともに増大する上部消化管出血リスクは、性別・血管病の既往・潰瘍既往・血管病リスクとは無関係でした。
消化管出血以外の出血は、全体の60％を占め、主たる出血の48％を占めていました。特記すべきは、「脳出血」による死亡数です。75歳以上で、それ以下の年齢群と比較して、7.14倍に上昇することが明らかにされ（P＝0.0003）、血圧管理の重要性が示唆されました。
75歳以上の症例において、「主たる上部消化管出血によって、生活に支障がある程度の障害、あるいは、死亡に至る率」は、62％。これは、75歳以下群の25％よりも圧倒的に高く、また脳出血による45％よりも高い結果でした。1,000年人あたりで見ると、9.15と高率でした。生存者の33％はPPIを使用しており、１件の生活に支障をもたらす障害、あるいは死亡をきたす上部消化管出血を防ぐには、NNT（number needed to treat : 特定のエンドポイントに到達する患者を1人減らすために、何人の患者が薬を服用する必要があるか。;この場合、１件の生活に支障をもたらす障害、あるいは死亡をきたす上部消化管出血を防ぐというエンドポイントに達するために必要な服用患者数）は、65歳以下の場合、338と大きな値を示し（PPT治療の介入効果が小さい）ましたが、85歳以上になるとNNTは25と、より効率的であるという数値が得られました。また75歳以上の症例では、アスピリン治療による心血管病の２次予防効果は、20％と試算される一方で、副作用である主たる出血のリスクを２倍も増やすことがわかりました。こうしたアスピリン使用のリスクとベネフィットを考慮すると、PPI処方なしのアスピリン処方は、75歳以上の症例では正当化されないという統計結果が得られたのです。
さて、この結果については、「本対象症例の、非ステロイド消炎鎮痛剤使用やステロイドによる出血の頻度が極めて少なく、OTCの非ステロイド消炎鎮痛剤使用を見落としている可能性があるのではないか」、と指摘されています。
また、PPI使用によるネガティブな側面の詳細を検討する必要があるでしょう。昨年、PPI使用が認知症誘発の可能性が報告されました。しかし、この論文は曰く付きで、「実はPPIによる認知症誘発の可能性は統計的有意差もないのにメディアで大々的に報道されてしまった」とその後のエディトリアルでは非難されている経緯もあることから、注意深い研究結果の取り扱いが必要でしょう。
加えて、高齢者では、近年、心房細動の発症頻度が増加し、この不整脈に伴う合併症である「脳梗塞を予防」するために、直接経口抗凝固薬（DOAC）を使用している症例が増えてきています。そのため「アスピリンと、DOACの併用症例」の出血リスクの検討は重要な研究課題でしょう。
脳出血による死亡例がアスピリン使用でかなり増えることもわかりましたが、血圧管理によって、死亡リスクが減らせるのかどうか、検討が必要でしょう。
今回の研究報告によって、「75歳以上の高齢者で、２次予防のためにアスピリンを服薬している方は、PPI使用が必須である」ことが明確になった事実、「75歳以上の高齢者では、アスピリン以外にも抗血小板薬や抗凝固薬を使用している症例について、リスクが利益を上回る、高い可能性」が示され、今後の検証次第では、患者、及び家族と、これら薬剤の中止・変更を含めた治療方針を話しあう必要があるのではないか、と、本研究報告を今後の日常臨床に大きく影響するものとして受け止めているところです。
文献１ 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2009_hori_d.pdf（2017年６月26日閲覧）
文献２ 循環器疾患診療実態調査報告書（2015年度実施・公表）、http://www.j-circ.or.jp/jittai_chosa/jittai_chosa2014web.pdf（2017年6月26日閲覧）
文献３ Li, L., Geraghty, O.C.,
Mehta, Z., Rothwell, P.M. and Study, O.V., 2017. Age-specific risks, severity,
time course, and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after
vascular events: a population-based cohort study. Lancet. 2017 Jun 13. pii: S0140-6736(17)30770-5. doi:
10.1016/S0140-6736(17)30770-5. [Epub ahead of print]
文献４ Gomm, W., von Holt, K.,
Thomé, F., Broich, K., Maier,
W., Fink, A., Doblhammer, G. and Haenisch, B., 2016. Association of proton pump
inhibitors with risk of dementia: a pharmacoepidemiological claims data
analysis. JAMA neurology, 73(4), pp.410-416.
文献５
Diener, H.C., 2017. Preventing major gastrointestinal bleeding in
elderly patients. The Lancet. （https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31507-6、2017年6月25日 閲覧）
