愛し野塾 第172回 青少年のメンタルケア・早期退院プログラム

わが国の「精神疾患に罹患する若年層の患者数」は、平成11年の19.4万人から平成26年の36.8万人へとほぼ倍増しています。入院が必要であると診断される精神障害の患者数も増加しています。平成26年の政府の統計では、24歳以下の精神障害による入院患者数は、6000人に上りました。一方で、こういった若い入院患者は、退院後も「ひきこもり」、「うつ病」などのメジャーな精神疾患を再発する予備軍となっている傾向が危惧され、入院対応については、入院期間を十分とって治療をさせる方がよいのか、入院期間をできるだけ短縮し、社会生活への早期復帰を促すべきなのか、未だ、エビデンスが乏しく、手探りの状態です。

欧米では、成人の精神障害は、若年期から続く、連続性のある「慢性疾患」として捉えられています。このため、青少年期での介入が将来の精神障害の発症を回避するのではないか、と期待されていますが、青少年期における精神障害の医療の有効性には限界があるようで、青少年の精神障害の比率は、減るどころか、増加する地域すらあるのです。その理由には、青年期の精神障害を引き起こす誘因の中に、いまだ特定されず治療標的になっていない「メジャーな社会的要因の存在」があるのではないか、と考えられています。また、これまで青少年の精神障害への対応が見過ごされてきたことから、近年施行され始めた治療の成果を得るには、もうしばらく時間がかかる可能性があるともいわれています。精神医療において、発達段階における「青少年期」という高い特殊性から、成人や子供と同じような治療効果を得ることが難しいことも立ちおくれた原因だと考えられています。

さて、イギリスの青少年の精神疾患の現状ですが、2014年の１年間で、4420人の青少年が、イングランドとウエールズの精神科に入院し、10年間で2倍へと急増しています。入院にいたる重症の精神疾患を患う青少年のほとんどが、自傷行為の既往暦をもち、入院後の自殺率や自傷率が高くなること、入院によって社会とのつながりを失い、ひきこもる確率が高くなること、また別の観点から、若年層の精神障害は医療資源にも大きな影響を及ぼすことが指摘されています。

今回、ロンドン、キングスカレッジのオーグリン博士らによってランセットに発表された研究論文は、「青少年」にフォーカスし、精神障害による入院患者を対象とし、通常ケアと比較して、早期退院プログラムを施すことによって、その効果を認めました（文献１）。今回は、この調査について解説してみましょう。

＜対象＞

入院患者で、12歳以上、18歳未満の青少年（都市部の代表地域としてロンドン地区、地方の代表地域としてケント地区が選ばれました）が対象とされました。

除外条件は、入院患者を診察するチームドクターが、入院を要する精神疾患がないことを確認しすぐに退院となった症例、入院後72時間以内に退院となった症例、国民保健サービス（NHS）により福祉権限により強制入院となった症例、退院支援サービス（SDS）チームが完全に関与した形で症例、としました。

SDSチームが関与する治療と、通常ケアの２つに無作為に患者を割り付けました。患者も担当医もどちらの治療に対象者が割り付けられたか、を知っていました。従事する研究者は、最後の患者が6ヶ月後の検査を終えるまで、対象者の割り付け先を知らされませんでした。

ロンドン地区とケント地区に、それぞれSDS１チームずつを派遣しました。チームの構成は、１人のコンサルタントを施される子ども、青少年専門の精神科医、アドミニストレーター１人、看護師の経験を持つ児童青年精神保健サービス（CAMHS）のフルタイム職員2−4人、臨床支援員2−４人です。職務内容は、症例の集中管理、社会（家庭）での治療、病院のデイケア利用促進とし、チームは、ケアプランを立て、精神ケアを施し、心理学的アプローチを試み、復学を支援しました。勤務時間は午前8時から午後8時とし、時間外もすべて受け付けるという体制がとられました。フルタイムのメンバーひとりあたり、担当は4−5症例とし、チームアプローチを心がけ、１週間に１度チームでの検討会を開き、退院計画に責任を持ち、密に働きかけました。

一方、通常ケアは、入院スタッフにより提供され、CAMHSによる外来での通常ケアへの円滑な移行を目指しました。

＜アウトカム＞

１次表価項目は、６ヶ月後の入院期間、SDQ（子供の強さと困難さアンケート）、CGAS（子供全般評定スケール）のスコアとしました。

2次評価項目は、自傷スコア、ケアへの満足度の精査、地域の学校への就学率、教育、雇用、トレーニングに従事しない日数としました。

＜経済評価＞

２つの指標（CGAS とQALY（質調整生存率））に基づく評価をしました。

＜結果＞

研究開催期間中の287人の入院中、123人が条件に合致し、15人が試験参加を拒否し、結果として、108人が2つの治療群に割り付けられました。

SDS群と通常ケア群は、それぞれ、年齢は、16.23歳と16.3歳、女性が68％と62％、白人が53％と45％、5回以上の自傷歴があるのは、62％と45％、サイコーシスは、31％と30％、高収入の仕事についているかたは、11％と2％、低収入の仕事についているかたは、13％と15％、技術系の専門職は15％と17％、肉体労働系の専門職は21％と19％、非専門職は、21％と17％、学生は30％と30％で、2群間の特徴に差はありませんでした。SDSケアの要した時間の平均値は116．3日でした。SDSや通常ケアによる有害事象はありませんでした。

入院期間は、SDSケア群が34日、通常ケア群が50日（いずれも中央値）で有意差を持って前者が短いことがわかりました（P＝0.04）。SDSケア群に対する通常ケア群の平均在院日数比は、1.67（P＝0.04）で有意差がありましたが、無作為化する前の病院利用の差で補正すると、1.65（P＝0.057）と有意差がなくなりました。

SDQとCGASスコアに、両群間に差はありませんでした。

ケア開始後6ヶ月の時点での復学率は通常ケアに比べてSDSケア群で、4.14倍有意に多い結果でした。

教育、仕事、トレーニングに携わらない日数は、SDS群で通常ケア群に比べて有意に短いことがわかりました（SDS49日、通常96日、P＝0.04）。

５回以上の自傷行為があった比率は、SDS群対通常ケア群で、0.18（P＝0.008）と有意に前者で少ないことがわかりました。

満足度の指標は両群間で違いはありませんでした。

費用対効果でみると、SDSケアは、通常ケアよりも、QALYあたり２万から３万ポンドを閾値として、60％有効である可能性があり、CGASを指標とすると、閾値と無関係に58％有効である可能性が推算されました。

＜コメント＞

入院期間を短く設定しSDSケアを行った治療は、通常ケアに比べて、入院期間が有意に短く、復学率が４倍以上も高く、複数の自傷行為も5分の1程度に抑えられた結果を得られたことは、大きな収穫です。専門家ひとりあたりの症例数を４−５症例と絞り、その職務を、症例の集中管理、社会（家庭）における治療、病院のデイケア利用促進に向けたことが、この研究が成功した鍵ではないか、と考えられています。今後、さらに大規模、かつ長期間の観察によって裏付けされることを期待するところです。

さて、エディトリアルでメルボルン大学のパットン博士は、問題点として、経過観察期間が６ヶ月と短期だったことを指摘しています（文献２）。青少年の場合、症状が自然に軽快してしまうこともしばしばあることから、6ヶ月の短期間の観察では、SDQやCGASのスコアに顕著な変化を見出すには短すぎる、なぜなら若年者から続く慢性疾患として精神疾患を捉えるならば、経過観察は、10年のオーダーが必要とされ、しかも、SDS治療も長期に行う必要がある可能性があるだろう、と述べています。

また、中には、青少年期にメンタル疾患を発症しても、成人期に達すると消失するケースも多数認めることから、慢性化する症例を判別するバイオマーカを同定し、ピックアップした症例について、SDS治療を施行すれば、より効果的になる可能性が上がるでしょう。

まずは、青少年の精神障害の治療環境の改善として、医療機関へのアプローチのしやすさ、コミュニケーション能力の高い治療スタッフの育成、青少年を加えた上での地域性を考慮した上での医療政策立案、が求められます。

特に、「精神疾患は、若年者から続く慢性疾患である」という認識を持った上での青少年期という複雑な時期に対応した治療プログラムの作成は、SDS治療チームの支援のもと、できるだけ短い入院期間とするような改善が必要でしょう。

この研究から学べることは、青少年のメンタル改善には、彼ら一人一人を尊重した上で、社会との繋がりを断ち切らないこと、引きこもらせない、他者と関わりを持つ、社会の一員としての活動を促す、ということを目標とした治療法を一般医療の中でもエッセンスとすることではないかと考えるところです。

文献１

Ougrin, D., Corrigall, R., Poole, J., Zundel, T., Sarhane, M., Slater, V., ... & Ivens, J. (2018). Comparison of effectiveness and cost-effectiveness of an intensive community supported discharge service versus treatment as usual for adolescents with psychiatric emergencies: a randomised controlled trial. The Lancet Psychiatry.

文献２
Patton, G. C. (2018). Early supported discharge: getting adolescents back on track. The Lancet Psychiatry. 2018 May 3. pii: S2215-0366(18)30140-8. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30140-8.

愛し野塾 第171回 女性糖尿病の心血管死に与えるリスク解析

我が国では、糖尿病の疑いのある人は1000万人を超え最多記録を更新しています（2016年の国民健康・栄養調査）。もはや糖尿病は「国民病」と言っても過言ではなく、糖尿病が及ぼす寿命に与える影響を調査した結果、2001年から10年間の糖尿病患者さんの平均年齢は、男性が71.4歳、女性が75.1歳で、一般日本人寿命と比較すると、男性で、10.3歳、女性で13.9歳も短く、女性は糖尿病の影響がより強く出ることがわかりました。またこの理由のひとつとして「心血管病リスク」が女性でより高くなる可能性が指摘されています。

米国では、心臓血管病による女性の死亡リスクが男性よりも高いことから「Go RED」運動が展開され、中でも糖尿病を有する女性に認められる高い心臓血管病リスク(文献1)について注目されています。これまでの研究から、男性に比べて女性の糖尿病患者は「心血管疾患のリスク因子が多いこと、いったん冠動脈疾患を発症すると重篤になりやすいこと、エビデンスに基づく治療が十分に行われていないこと」が、心血管病リスクが高くなる理由として挙げられてきました。さらに閉経後のホルモンバランスの不調、早期閉経、適正ではない治療目標、非定型的な症状（無痛性心筋虚血）の頻度が高いことなども挙げられています。しかし、こういった理由を特定するには、データが不十分であること、高血圧や高コレステロール血症などの交絡因子による補正が必ずしも可能ではないこと、2016年に発表されたメキシコの研究（文献２）では、糖尿病の死亡に与える影響に男女差を認めなかったこと、などから、「女性の糖尿病患者における心血管病による死亡リスクの増大」を証明するには、適正なエビデンスが揃わず、女性に特化した治療開発には至っていないのが現状です。今回、この仮説について証明するために、100万人規模のコホートを対象にメタ解析が行われ、ランセットに発表（文献３）にされましたので、解説を試みます。

＜対象＞

試験登録時のデータは、1949年から1997年の間で、経過観察は、1985年から2002年の間に行われました。メタ解析対象となった研究は、死亡に関するデータが35歳から89歳までの間に得られていること、糖尿病の血液データ、性別、喫煙の有無、血圧、総コレステロール、身長、体重のデータがあることが条件として検索され、その結果、68本の前向き研究（いずれも、「前向き研究コラボレーション」と「アジア大西洋コホート研究コラボレーション」のデータを使った研究）が対象となりました。

糖尿病の診断は、空腹時血糖が126mg/dl以上、１型、２型の区別はつけず、医師の判断によって行われました。アウトカムは、死亡診断書の病名とし、ICD−9の病名記載に従い、コード390-459、798に該当するものを「閉塞性血管疾患」としました。

＜結果＞

98万793人が対象となり、そのうち男性は、56万8525人（58%）、女性は41万2268人（42%）でした。対象国は、19カ国に及び、西および中央ヨーロッパ諸国が52.6％、東南アジア諸国が27.7％、北アメリカ諸国が12.2％、オーストラリアが7.2％を占めました。

試験登録時の平均年齢は46歳で、閉塞性血管疾患による死亡は19686人(死亡時平均年齢は66歳)でした。試験登録時の糖尿病患者は全体の4.3％で、それぞれ男性全体の5.0％、女性全体の3.4％でした。糖尿病の罹患率は、年齢とともに増大し、40歳時に、男性の2.1％、女性の1.4％で、70歳時に、男性の8.9％、女性の6.0％が糖尿病と診断されました。

糖尿病の罹患率は、BMI、収縮期血圧（BMI補正）、全コレステロール（BMI補正）増加に伴い上昇し、HDL増加に伴い減少しました。

9800万人・年の経過観察中、35-89歳の対象者のうち、76765人の死亡があり、閉塞性血管疾患による死亡は25.6％でした。このうち91％は虚血性心疾患による死亡、7.6%が虚血性脳血管障害による死亡でした。また、糖尿病を有する症例では、非糖尿病症例に比べて、RR＝2.30で、2倍以上のリスク増加を認め、特に女性（RR=3.00）は、男性(RR=2.10)よりもリスクが高いことがわかりました。若年者に高い死亡率を認め（年齢に伴う死亡トレンドはP＝0．0001の有意差あり）、35-59歳の女性の死亡リスクは、5.55倍に達しました。

一方で、がんの相対死亡リスクは、1.17倍に留まり、閉塞性血管疾患に対するリスク増加よりも有意に低く、男女差もないことがわかりました。

結果を総合すると、糖尿病女性の死亡リスク増加の主たる死因は心血管病である可能性が高いこと、また絶対値としては、糖尿病男性のほうが、糖尿病女性に比べて血管死リスクが高いものの、非糖尿病女性の死亡リスクが最も低いことから、糖尿病の死亡に与える「相対リスク」は、結果として女性のほうが男性よりも大きくなることもわかりました。

心血管病死に与える、「血圧、コレステロール、BMI」の影響は、糖尿病の有無に関わらず、対数線形的に増えることがわかりました。このため、糖尿病女性が、糖尿病男性に比較して、心血管病リスクが増大するのは、これらのリスク因子による違いを介したものではないと考えられました。

＜コメント＞

今回の研究から、「心血管病予防効果」の観点から「女性」は、男性に比較して優位である一方で、女性は糖尿病に罹患すると、年齢が若いほど、その予防効果が著しく相殺されることがわかりました。また、これまで提唱されてきた「糖尿病によるがんの発症リスクの増大」は、「糖尿病患者のがんによる死亡リスク上昇」に直接結びつくものではないことがわかりました。

さらに、本研究で得られた知見は、肥満、高血圧、高コレステロールといった心血管病のリスク因子を介した効果ではなく、未知のメカニズムを介することがわかりました。今後は、「女性の糖尿病患者における心血管病発症を誘発させるメカニズムの解明」に期待がかかります。考察で、性ホルモン、炎症の関与について研究を展開するべき、と主張している通り、今後の研究の発展が期待されます。

一方で、この論文に対し、交絡因子に、「心不全」が考慮されていなかったことが、指摘されています。女性は心不全を発症しやすいという観点から検討が必要でしょう。また、調査対象には、かなり古いデータが含まれ、現在の女性糖尿病の病態を表していない可能性についても指摘されています。１型と２型の糖尿病を分離して解析されていないことも論点を弱くしていると言わざるをえません。 女性糖尿病の治療に際し、子癇前症、妊娠糖尿病の既往、早期閉経、心血管病の家族歴を有するケースでは、特に心血管病の発症に気をつけなければならない、ということはいうまでもありませんが、エディトリアルで指摘されている、女性特有の狭心症の症状に注目するべきである、との意見は強く同意するところです。特に、「疲労、吐き気、動悸、息切れ」の訴えがある症例では、低血糖の疑いに限らず、狭心症をも疑うことが重要ではないでしょうか。狭心症は、「疑ってなんぼ」という病気です。胸を締め付ける胸痛があれば、診断に至るのは難しいことではないでしょうが、非典型的な症状が主たる症状である女性糖尿病患者の診察には気をつけなければなりません。狭心症は、診断さえつけば直すことができます。幾つかの不満足な事項はある一方で、臨床医としてつくづく再認識させられた研究論文でした。

文献１. Mosca, L., Hammond, G., Mochari-Greenberger, H., Towfighi, A., & Albert, M. A. (2013). Fifteen-year trends in awareness of heart disease in women: results of a 2012 American Heart Association national survey. Circulation, 2013 Mar 19;127(11):1254-63, e1-29. doi: 10.1161/CIR.0b013e318287cf2f. Epub 2013 Feb 19.

文献２. Alegre-Díaz, J., Herrington, W., López-Cervantes, M., Gnatiuc, L., Ramirez, R., Hill, M., ... & Whitlock, G. (2016). Diabetes and cause-specific mortality in Mexico City. New England Journal of Medicine, 375(20), 1961-1971.

文献３. Prospective Studies Collaboration, & Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. (2018). Sex-specific relevance of diabetes to occlusive vascular and other mortality: a collaborative meta-analysis of individual data from 980 793 adults from 68 prospective studies. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2018 May 8. pii: S2213-8587(18)30079-2. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30079-2. [Epub ahead of print]

文献４.Diabetes and cardiovascular mortality: the impact of sex.

Norhammar A. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May 8. pii: S2213-8587(18)30111-6. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30111-6. [Epub ahead of print] No abstract available.

愛し野塾 第170回 「X連鎖劣性遺伝性低汗症」羊水治療への期待

毛髪、爪、歯牙、汗腺の正常な成長を妨げ、免疫不全を発症することもある「外胚葉形成不全」は、非常に稀な遺伝性疾患です。中でも汗腺の形成不全を特徴とする代表的な疾患で、「X連鎖劣性遺伝性低汗性外胚葉形成不全（XLHED）」は、国内には、50－100人程度の患者さんがいると推定されています。

汗をかくことができず、体温調節の困難に至れば熱中症を起こしやすく、また皮膚は乾燥し、脂漏性湿疹を起こしやすく、目の周囲の皮膚の乾燥から色素沈着や皺壁を呈したり、歯牙の低形成や欠如から義歯を必要とするなど、他にもあらゆる合併症に注意していかなければなりません。一方で、その治療法は限られ、暑さを避け、保湿剤によって皮膚症状を和らげるなどの対処法しかないのが現状です。

さて、「X連鎖劣性遺伝性低汗症」は、エクトディスプラシンA（EDA）の機能欠失によって生じます。EDA遺伝子は、種を超えて存在し、EDA遺伝子を欠失させた変異マウスは、ヒトと酷似した特徴的な病態を呈することから、X連鎖劣性遺伝性低汗症の動物モデルとして用いられています。15年前には、スイスのシュナイダー博士らによって、EDA欠失マウスにリコンビナントEDAを静脈投与した結果、皮膚障害、歯芽形成異常などのほとんどの病態が消失することが確認され（１）、治療法確立に向け大きな一歩を踏み出しました。その後、EDA欠失マウスを用いて、出産直後の新生仔マウスにリコンビナント EDAを投与し、同様の効果を認めたことから、ヒトへの応用の可否を検討するために臨床試験が試みられました。残念ながら、10人の出産直後のXLHEDの子供（2日齢－14日齢）にリコンビナントEDAの投与が行われましたが、効果は認められませんでした。ヒトの臨床試験で、マウス同様の成果が得られなかったのは、胎児期の「汗腺形成の時期の違い」によるものではないか、すなわち、マウスの妊娠期間は20日と短く、汗腺形成は、出産近くまで始まらないが、ヒトでは、妊娠20-30週というかなり早い発達段階で形成される、といった発生時期の大きな差が注目されました。こうして「汗腺の形成時期に治療を開始すれば奏功する」という仮説を立て、今回、妊娠後、早期に治療が施行され、検証した結果、すばらしい結果が得られ、NEJMに論文発表されましたので報告したいと思います（２）。

＜対象：　患者１、患者２＞

XLHEDの家族歴がある38歳の妊婦が対象となりました。妊娠第22週に双子の胎児が、XLHEDに罹患している疑いがあるということで、ドイツ、エルランゲン大学のシュナイダー博士らに紹介されました。すでに生まれている長男は、生後、XLHEDを患い、汗腺が完全に消失し、EDAに変異を認めました（911A→G、Y304C）。この変異を有するEDAは、3量体を形成できないために細胞外に分泌されず、結果として、汗腺形成が誘導されないことがわかっています。母親は、この変異を持つヘテロ接合保因者でした。双子のエコー検査でも、またMRI検査でも、二人とも男子で、歯胚形成を認めませんでした。そのほかの異常所見は認めず、XLHEDに合致する所見と考えられました。

さて、羊水中にリコンビナントEDAを投与すれば、その羊水を飲み込んだ胎児の腸管を通して、リコンビナントEDAが吸収される可能性が高い、と仮説を立てました。また両親ともにリコンビナントEDA治療を強く望んでいることも踏まえ、大学倫理委員会によって、リコンビナントEDA治療が認可されました。

臨床試験では、これまでの臨床試験（出産後のXLHED患児のEDA治療）と同じ、リコンビナントEDAが使用され、妊娠第26週に羊水に投与されました。投与方法は、羊水穿刺で羊水15ccを取り除き、15ccの滅菌溶液中に胎児体重Kgあたり100mgのリコンビナントEDAを溶解し投与しました。羊水は総量500cc以上と見積もられました。過去に施行された妊娠した猿を用いた実験から、母体血では、羊水に投与したリコンビナントEDAの1％未満しか同定されないことが確認されていることから、母体への影響はないものと考えられました。

＜リコンビナントEDAの投与＞

2016年2月、妊娠第26週、リコンビナントEDAを投与後、胎児に異常を認めないこと、また母体血中にリコンビナントEDAが同定されないことが、確認されました。羊水穿刺検査の結果、EDAY304 C変異の存在を確定しました。妊娠31週には、羊水中にリコンビナントEDAが検出されず、2回目のリコンビナントEDAが投与されました。妊娠33週に帝王切開で出産しました。新生児の体重はそれぞれ1705gと1615gで、アプガールスコア（新生児の健康度を示すスコア）は生後10分後に9点と10点と良好な健康状態と診断されました。臍帯血中のリコンビナントEDAは62.4、932ng/mlと検出可能で、羊水から継続的にリコンビナントEDAが胎児に吸収されていることが確認されました。

汗管密度（足低部で測定）は、正常を示しました。6ヵ月後のピロカルピン誘発試験の結果、汗の量は正常を示しました。2度の夏を経験した生後22ヶ月時までに、高温エピソード、呼吸器系の病気、唾液腺の異常、入院加療のいずれも認めませんでした。またMRIの検査から、それぞれ10個と8個の歯牙があることがわかりました。

＜対象：患者3＞

XLHEDの男児の母。妊娠19週のエコー検査によって、胎児の歯牙がないことが判明し、妊娠26週に１回のみ投与されました（リコンビナントEDAの量不足により１回のみ投与）。羊水検査から胎児のV309GfsX8の変異が確定しました。妊娠39週で自然出産し、新生児の10分後のアプガールスコアは10点と健常を示し、体重は3460gでした。足底汗管数は、左右で1778と1822で、正常よりもやや少ない値でした。MRI検査によって9つの歯牙を認め、涙腺の数は正常値を示しました。

＜コメント＞

妊婦健診の超音波検査及び精査によって診断が可能となった「X連鎖劣性遺伝性低汗症」の治療の可能性が広がったといえる、喜ばしい結果に言葉を失いました。もちろん、対象者は２人の妊婦と3人の胎児、しかも生後14ヶ月から22ヶ月という短期の観察期間という弱点はあるものの、母体への投与薬剤の移行がないこと、羊水に投与した薬剤が継続的に胎児に取り込まれ、かつ機能していることが確認され、この疾患の遺伝子の保有者、その家族、そしてともに向き合う医療者にとっても一筋の光明が差し込んだとも言える論文だと感心するところです。

昨今、「新型出生前検査」によって、妊婦の血液検査で、胎児の染色体異常が高精度で判明可能になりました。しかし、その一方で染色体異常が発見された胎児の命の選別の可否が議論されています。高度医療の発展は、生命の倫理についての議論が不可欠です。今回の結果は、検査精度の発展によって、早期に胎児の遺伝子異常及び病態を把握することによって、早期治療の可能性を広げられることを証明するものだ、と感じています。

文献

1) Gaide, O., & Schneider, P. (2003). Permanent correction of an inherited ectodermal dysplasia with recombinant EDA. Nature medicine, 9(5), 614.

2) Schneider, H., Faschingbauer, F., Schuepbach-Mallepell, S., Körber, I., Wohlfart, S., Dick, A., ... & Tannert, C. (2018). Prenatal Correction of X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. New England Journal of Medicine, 378(17), 1604-1610.

愛し野塾 第169回 外来血圧測定と24時間血圧測定の与える影響の違い

日本の高血圧患者数は、約4300万人に達し、「高血圧症」は今や「国民病」と呼ばれてもいたしかたない生活習慣病です。血圧が上がる主な原因には、塩分の取りすぎ、生野菜、果物の摂取不足、運動不足、ストレス過多、過剰なアルコール摂取量、太りすぎ、睡眠時無呼吸症候群などが挙げられます。生活習慣の適正化によって、血圧はコントロール可能であると考えられていますが、言うは易し行うは難し、ですね。漬物の達人から、当地の野菜づくしのお漬物をいただいたら、味見といいながらもすべて平らげるでしょうし、美味しくて安いインスタントラーメンがコンビニに並んで、かつお湯まで用意されていれば、ついつい買って食べてしまうでしょう。出歩かなくとも、インターネットにアクセスすれば好奇心を満たす情報をゲットできるし、スマホ中心のセダンタリーな生活習慣も老若男女、常態化しています。仕事の後、CMをみれば、アルコール飲料を魅力的な役者さんがおいしそうに飲んでいます。水よりもお酒・・・に手が出てしまいます。適度な運動を取り入れた正しい食生活を送るのは、高い志とそれを維持する決意が必要です。

困ったことに、血圧上昇が続くと、動脈硬化が進み、心筋梗塞、狭心症に代表される心血管病の発症頻度が高まり、死亡率も上がります。血圧管理をするには、もはや生活習慣を変えるだけでは効果を認めづらく、薬物療法を考慮するかたも増える中、家庭での自己血圧測定を中心とした「家庭血圧の重視」が示されています。一方で病院で測る外来血圧と家庭血圧は、様々な理由から計測値が食い違っていることも多く、患者さんの混乱を招いているケースが少なくないことも事実です。また、どちらの血圧測定値が、実際の死亡リスクや心血管病発症リスクの指標としてより反映されるのかも、いまだ判然としないのも混乱を招く所以です。

今回、これら2つの問題解決に取り組んだ、大規模研究がスペインで行われ、その結果が、医学誌NEJMに発表になりましたので、取り上げたいと思います（１）。本研究では、家庭血圧の代替法として、より厳格に血圧管理に有用な24時間血圧測定（ABPM）が用いられました。

ABPMは、文字通り24時間、体に装置を取り付けて血圧を測定する方法ですが、ABPMによって、夜間は昼間にくらべて血圧が低いことがわかり、血圧評価の研究に大きく貢献しました。また、外来での血圧測定では正常でも、ABPMによる血圧が高い「仮面高血圧」の患者さん、逆にABPMで正常血圧を示すものの、外来血圧だけ高い「白衣高血圧」の患者さん存在も検出されました。携帯式のABPM測定装置の重さは、1980年代は、2.3Kg もあり、装着を嫌うかたも多かったのですが、最新式のものは、わずか0.45Kg。多くのひとに受け入れられるようになりました。

＜対象＞

2004年から2014年の間に登録したスペインの63,910人を対象とし、4.7年の観察期間が設けられました。「持続高血圧」の定義は、外来血圧とABPMがともに高値であること、「白衣高血圧」は、外来血圧は高値を示すが、ABPMでは正常であること、「仮面高血圧」として、外来では、正常で、ABPMは高いこと、「正常血圧」は、外来、ABPMともに正常であることと定義されました。

＜結果＞

対象者の平均年齢は、58.4歳、男性が58％を占めました。平均の外来血圧は、147.9mmHg/86.7mmHg、ABPMの平均値は、129.2mmHg/76.5mmHgでした。

登録された対象者の血圧による分類では、正常血圧：6.6％、コントロールされている高血圧：10.5％のかた、治療を受けていない白衣高血圧：10.4％、治療を受けている白衣高血圧：17.3％のかた、治療を受けていない仮面高血圧：3.6％のかた、治療を受けている仮面高血圧：4.8％のかた、治療を受けていない持続する高血圧：19.6％、治療を受けている持続する高血圧：27.2％でした。

4.7年の経過観察期間中、死亡数3,808人、そのうちの1295人が心血管病に起因し、内訳は、440人が虚血性心疾患、291人が脳卒中、123人が心不全でした。

外来血圧とABPMの間に、中程度の相関を認め、収縮期血圧のイントラクラス相関係数は、0.57（P＜0.001）、拡張期血圧の場合、0.70（P＜0.001）でした。両者を、心血管病リスク因子で補正すると、全死亡、心血管死ともに、特に収縮期血圧で、相関を認めました。外来収縮期血圧の全死亡に対する予測能は、補正をABPM収縮期血圧でさらに行うと消失することがわかりました（HRが1.54から1.02に低下）。しかし、ABPM収縮期血圧は、外来血圧値での補正によっても、全死亡の予測能は変わらないことがわかりました（HRが1.58が1.58と同値）。

最初に外来血圧のデータを取り込み作成したアウトカムモデルに、後からABPMのデータを入れると、死亡予測能は有意な改善を認めましたが、最初にABPMのデータを取りいれたアウトカムモデルでは、後から外来血圧のデータをいれても、死亡予測能は改善されませんでした。

得られた結果は、年齢、性別、肥満、糖尿病、心血管病、降圧剤の種類による補正でもほぼ変わりありませんでした。「虚血性心疾患、脳卒中、心不全に起因する死亡」と「ABPM収縮期血圧」との関係は、「外来収縮期血圧」との相関に比較して、より強い相関を認めました。

「全死亡」と最も高い相関を認めたのは、持続高血圧のHR1.80、白衣高血圧の1.79よりも高い2.83というHRを示した「仮面高血圧」でした。また、仮面高血圧のうち、コントロール不良の症例では、良好の場合に比べて全死亡のHRは2.61、心血管病のHRは2.48と高い値を示しました。

全体の27％が白衣高血圧でした。降圧剤による治療について、不使用が10％、17％は使用し、前者は、ABPM、外来血圧ともに正常者に比較して死亡リスクが2倍増加していました。しかし、使用症例の死亡リスクは、増加を認めませんでした。

仮面高血圧のうち、治療を受けていない人は全体の4％で、治療を受けている人は全体の5％でした。両者ともに、外来、ABPMともに高血圧を示す群に比べて死亡のHRが高いとわかりました。

＜コメント＞

今回の大規模研究の結果によって、外来収縮期血圧ではなく、「ABPMで計測した収縮期血圧の方が、全死亡、心血管死を予測する因子として重要である」ということが明確に示されました。改めてABPMが高く評価され、ABPMによる血圧測定をますます充実させていくためにより軽量で安価な装置の開発が望まれます。またABPMの一層の普及が成功するまでは、家庭血圧によって代用されていくことになるでしょう。家庭血圧についてのより適切な指導も大切な課題でしょう。

また、従来より仮面高血圧の危険性は指摘されていましたが、持続高血圧よりも全死亡に対するリスクが高いことが明確になったことは驚きでした。仮面高血圧は、診断までに時間を要することもあり、発見時には動脈硬化が進んでしまっている恐れがある、といった議論もありますので、今後、証拠に基づいた解明が必要でしょう。まずは、クリニックで血圧が低いから安心・・・ではなく、血圧はセルフチェックすべきもの、という意識改革が必要だと思います。

さらなる驚きは、「白衣高血圧」が「持続高血圧」と同じレベルの全死亡予測因子であることが判明したことです。従来、白衣高血圧は、正常血圧に対してわずかな死亡リスクの上昇効果しかないと考えられていましたが、本研究によって平均血圧が、ABPMの119.9/79.9が、外来血圧の116.6/70.6より有意に高く（p<0.001)、死亡リスクの上昇に寄与したのではないかと考えられていますが、より一層の研究進展を期待したいところです。

研究の弱点は、外来血圧の条件を2度の測定の平均値としていることから、過大評価の懸念があることが指摘されています。血圧は測定回数とともに低下することが知られているためです。また、ABPMは一度しか施行していないかたが多く、再現性の観点から批判されるところでしょう。またABPMを一度しかしていないひとについての処方内容も不明でした。こうした弱点を克服するために、より厳格な研究が期待されます。

長期かつ大規模な研究から、外来血圧の管理の限界が明らかとなり、家庭で計る血圧の重要性が再認識されたと感じるところです。家庭血圧は、測定の起床後１時間以内、就寝直前、できるだけ同じ環境で測定することがポイントです。 元気なうちから、健康のバロメーターとして習慣づけることをお勧めします。

文献

（１）N Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1509-1520. doi: 10.1056/NEJMoa1712231.

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality.　Banegas JR1, Ruilope LM1, de la Sierra A1, Vinyoles E1, Gorostidi M1, de la Cruz JJ1, Ruiz-Hurtado G1, Segura J1, Rodríguez-Artalejo F1, Williams B1.

愛し野塾 第168回 高齢者の血糖管理値

高齢化社会の進展の一方で、「高齢糖尿病患者数」は、著しく増加しています。高齢ゆえに糖尿病の患者さんには、「腎機能、及び肝機能の低下」といった症例が多く、「薬物の代謝遅延に伴う重症低血糖を引き起こしやすい」といった問題も抱えています。重症の低血糖は、認知機能の低下や心血管イベントリスクを増大させるだけでなく、日常生活動作レベルの低下、死亡率の上昇に直結する恐れがあります。もちろん、高血糖が身体に与える悪影響についてはいうまでもなく、適正な血糖管理は大変重要です。近年、高齢者の糖尿病の血糖コントロール目標は、「年齢、認知機能、身体機能、併発疾患、重症低血糖のリスク、余命」などを考慮して、個別に設定することが重要視されるようになりました。まさに理にかなったことだと思います。

しかし、これまでのところ、高齢糖尿病患者の血糖管理値と死亡率に関する疫学調査を厳格に行った研究は少なく、エビデンスをもとにした最適な血糖値は曖昧なままでした。保険のデータベース（１）から、最小の死亡率を示すのは、HbA1c 6-9％である事。6％未満、及び11％以上の死亡率が高い事。総合的に、HbA1cの管理値は下限6％、上限8％が好ましい」と報告されています。最近では「血糖の変動が身体に与える悪影響」を示した研究が話題となり（２）、2型糖尿病では、HbA1cの変動が大きくなると、腎症、大血管障害、皮膚潰瘍、心血管病、死亡リスクが上がることが示唆され、高齢糖尿病患者に及ぼす血糖変動の影響について、調査の必要性が求められてきました。今回ランセットに高齢者の適正血糖値と、HbA1cの変動がもたらすリスクについてまとめられましたので、解説を試みます。

＜対象＞

「平均HbA1c」と「HbA1c変動」が、全死亡に与える影響を明らかにするために、5年間の後ろ向き研究が行われました。糖尿病罹病期間、性別、治療法（経口剤かインスリン注射か）、血圧、脂質、ポリファーマシー、社会地理要因が考慮されました。

データソースには、ヘルス・インプルーブメント・データセット（THIN）を用い、イギリスの開業医587人の有するデータが分析対象となりました。2007年1月1日の時点で、糖尿病と診断された後、6ヶ月以上経過している70歳以上の症例が対象となりました。1型、2型糖尿病の両症例を含み、少なくとも90％は2型糖尿病と推測されました。

3つのモデルが採用され、モデル１では、平均HbA1cは、2003年、2004年、2005年、2006年のそれぞれの年の平均HbA１cの平均値が用いられ、モデル２では、平均HbA１cは、2003年から、患者の死亡時まで、あるいは、観察期間の最後まで、の毎年の平均の平均が用いられ、モデル３では、2003年からの最新の年次の平均HbA1cとし、時間変動モデルが採用されました。

「HbA1c変動係数」は、連続した年でのHbA1cの差が0.5％以上の場合を１とカウントし、100倍することでスコア化しました。例えば、6.7％、7.0％、7.8％、7.4％、8.0％、7.9％と6年の連続データが得られた場合、0.5％以上の差があるのは、2回のためスコアは、100X2 /5となります。

＜結果＞

対象者は54,803人（女性28,017人、男性26,786人）で男女比はほぼ同等、女性の平均年齢は79歳、男性は77.49歳でした。観察期間中に死亡したのは、女性の30.7％、男性の33.8％、糖尿病罹病期間は、女性8.48年、男性9.09年でした。ベースラインの平均HbA1cは、女性7.23％、男性7.22％でした。2003年から2006年の「HbA1c変動係数」は、女性43.46、男性44.07でした。ベースラインで、HbA1c変動係数が80以上を示したのは、6.6％でした。

＜生存率との相関＞

HbA1cの値は、モデル1-3で男女共に同様の分布を認めました。HbA1cが8.0％以上の割合は、モデル１で女性20.3％、男性18.5％で、モデル２では、それぞれ19.0%と18.5%でした。HbA1cが8.0％以上では、死亡率は、男女ともにHbA1c値依存性に増加しました。6％未満でも死亡率の増加を認め、高くてもまた低すぎても死亡率が上昇することを示す、Jカーブを描くことがわかりました。ただし、モデル１の男性のHbA1cが8.0%から8.5%までは有意差を示さず、モデル１とモデル３では、HbA1cが6.0%未満で有意差を認めませんでした。

一方、すべてのモデルで、HbA1cの変動係数と死亡率との間に、男女とも負の相関がありました。モデル２で変動係数が80から100の高値群では、0から20の低値群に比べて、死亡リスクが男性で2.21倍、女性で2.47倍に増加していました。平均HbA1cモデルと血糖変異の2つのパラメーターを統合した場合、リスク分布が変わり、モデル２では、死亡リスク増大は、女性でHbA1c,9.5％以上、男性で、9％以上のみとなりました。

＜コメント＞

HbA1cの値が、7.0-7.4％の範囲にコントロールされている症例群が、男女とももっとも生存率が高いことが示され、この辺りをHbA1cの目標にすれば良いことが示されました。糖尿病予防及び治療には、食事療法と運動療法が基本となりますが、薬物による治療では、下げすぎ（治療強化）には十分な注意が必要で、6.0％以下にはさげないことが肝要でしょう。また、男女共、血糖変動が大きくなるに伴った死亡率の上昇を認めたことから、血糖値の変動を最小限にし、生活習慣の改善を徐々に実現していくことも必要であることがわかりました。一方で、生活改善のポイントである「栄養状態の変化」、「運動量の変化」もまた、血糖変動に大きく影響する因子ですから、普段から栄養のバランス、摂取量、また運動量が、同じレベルに、習慣的に行われ、維持される生活ができているのか、をチェックし総合的な管理の必要性があることが浮き彫りになりました。

「フレイル」と呼ばれる指標が、しばしば高齢者の健康評価に用いられます。（フレイル：加齢に伴う様々な機能変化や予備能力 低下によって健康障害に対する脆弱性が増加した状態）「体重減少、主観的疲労感、日常生活活動量の減少、歩行速度の減弱、握力低下」などの脆弱性を示す主たるフレイルの因子が、血糖変動に与える影響も危惧されており、血糖変動が大きい場合には、フレイルの関与がないかどうか、介入が必要かどうかも検討するべきかもしれません。また、「HbA1c6.0％未満」という因子もフレイルを表す指標になるかもしれない、との指摘もあり今後の議論が注目されるところです。いずれにせよ、医師は、血糖コントロールに当たって「できるだけ、穏やかな血糖の上げ下げを伴う血糖管理を進めること、また、血糖の変動の少ない、安定性を目的とした治療法を最大限に考えること」が必要となるでしょう。

この研究では高齢者の脆弱性を示す「フレイルの指標」との比較検討がなくこれは批判される点でしょう。今後イギリスでは、フレイル指標も採用される予定になっていますので、研究の意義が増すと思います。また、分析にあたり１型と２型糖尿病を分類しなかったこと、血糖データがなかったことについても問題視されています。より厳密なデータ採取によって、解釈も深まるでしょう。これら問題点が将来的に是正されることを期待します。

高齢者の糖尿病・血糖値の管理には、高血糖への心配だけではなく、むしろ血糖の下げすぎに警戒すること、フレイルの低下に伴って認められる、体重減少、筋力減少、活動量減少などを見逃さず、本人、家族、介護者へに向けて、慎重に個体差に応じた生活指導、並びに意識喚起を行うことが、ポイントだと考えるところです。

文献１　Huang, E. S., Liu, J. Y., Moffet, H. H., John, P. M., & Karter, A. J. (2011). Glycemic control, complications, and death in older diabetic patients. Diabetes care, DC_102377.

文献２　Gorst, C., Kwok, C. S., Aslam, S., Buchan, I., Kontopantelis, E., Myint, P. K., ... & Mamas, M. A. (2015). Long-term glycemic variability and risk of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care, 38(12), 2354-2369.

文献３　 Forbes, Angus, et al. "Mean HbA 1c, HbA 1c variability, and mortality in people with diabetes aged 70 years and older: a retrospective cohort study." The Lancet Diabetes & Endocrinology (2018).

Published Online April 16

愛し野塾 第167回 EBMに基づいた適正なアルコール摂取量を求めて

WHOは、アルコール消費について、罹患率や死亡率の観点から重大な健康に関わる問題であることを指摘しています。アルコールは60種類以上の病気や傷害の原因であり、低死亡率の発展途上国では死因の一位であり、世界中の若者や女性に拡大し、心身の健康を侵すだけでなく、まだ生まれぬ胎児にまで健康被害をもたらすこと、その他、アルコールに関連する交通事故や精神的被害、これに関与する疾患やアルコール依存症の治療に関る医療費を含め、社会的損失の４％はアルコールに関与することを指摘し、アルコールに関与する多方面にわたる被害は計り知れません。(文献1)。また、高脂血症や乳がん発症リスクは、アルコールの容量依存性に直線的に上昇すること、虚血性心疾患発症リスクは、少量までは低下するものの、その後上昇するJカーブを描くこと、肝硬変は、ある程度の摂取量まで増えるとリスクが急増すること、拡張期血圧上昇リスクは、少量摂取で急上昇するが、その後は緩やかに上昇する、など、各疾患特有のアルコールによる身体への影響が証明されてきました。しかし、1920年に施行された米国の禁酒法の失敗から、現在ではアルコールとどう付き合うべきか、が議論の対象となっています。そのためにも、「適切なアルコール摂取量のガイドライン」についてエビデンスに基づく議論が必要との統一見解がありますが、簡単なことではありません。

アルコールには、その原料の出来や独自の醸造技術がもたらす味わいの魅力だけではなく、リラックス効果をもたらし、また円滑なコミュニケーションを促す道具として利用されています。医療用としても利用され、アルコールが人類史と共存してきた事実をかえりみれば、極端な制限はもはや現実的ではありません。重要なことは、健康被害を生じさせない、証拠に基づいた適正なアルコール摂取量について厳格なラインが示されることでしょう。

アルコール摂取のガイドラインは、それぞれの国で異なります。わが国では、1日20グラムまで、米国では、1週間で男性196グラム、女性98グラムまで、スウェーデンとカナダはこれに追従しています。イギリスでは、1週間で、98グラムまで、イタリア、ポルトガル、スペインは、アメリカの約50％増しの基準を設定しています。こうしたガイドラインのばらつきから、ガイドラインの元になった知見の曖昧さ、その不明瞭な評価が浮き彫りとなるところです。参考までに、日本人一人あたりのアルコール摂取量は、純アルコールで、年に8リットルと報告され、これは1日あたりに換算すると、21ｇ（文献２）、すでにガイドラインを超えていることがわかります。さて、厳格にこの問題解決に挑戦すべく2018年4月、60万人の飲酒者を対象とした大規模な研究が行われ、その結果がランセットに発表されましたので、解説を試みたいと思います。

＜対象＞

対象は、19カ国にわたる総計83本の前向き研究に参加した599,912人の現役の飲酒者とし、心血管病の既往歴のあるかたは除外されました。補正因子には、年齢、性別、喫煙、糖尿病を用いました。対象を「飲酒の既往がある人」にしなかったのは、飲酒既往者に含まれることが予想される、健康を害したため飲酒をやめた方や健康のために飲酒をやめた方による「逆の因果関係」がもたらすバイアスを避けるためでした。

3つの大規模データを統合し、最終的にアルコール消費の明細が記されている83本の研究を解析しました。ERFCは、リスク因子、心血管病アウトカム、死亡についての情報が明記された前向き研究の合作で、全102本の研究のうち81本から、現在のアルコール消費量が得られました。EPIC－CVDは、10カ国が参加したひとつの研究で、UKバイオバンクは、ひとつの大規模な前向き研究です。最終的にERFCから247,504人、EPIC-CVDから26,036人、UKバイオバンクから326,372人が対象となりました。そのうちの71,011人については、平均5.6年の期間をおいて、2度目のアルコール消費量を精査し、消費量の期間中の変化が与える影響について、データをもとに補正、算出されました。

＜結果＞

1964年から2010年までに登録された方が対象となりました。平均年齢57歳、女性44％、現役の喫煙者21％、1週間に100グラム以上のアルコール摂取者は全体の50％、そのうちの8.4％が350グラム以上のアルコールを摂取していました。540万人・年中、死亡数:40,310人（血管病:11,762人、癌:15,150人）、心血管病39,018人、その内訳として、脳卒中:12090人、心筋梗塞:14539人が、心筋梗塞を除く冠動脈疾患:7990人、心不全:2711人に認めました。その他の血管病による死亡数は1121人でした。

最も低い死亡リスクを示したのは、アルコール消費が1週間あたりの100グラム以下の群でした。また、1週間の消費量が100グラム増えるごとに死亡リスク（HR）の増大を認めたのが、それぞれ、脳卒中:1.14、心筋梗塞を除く冠動脈疾患:1.06、心不全:1.09、致死的な高血圧:1.24、致死的大動脈瘤:1.15でした。

一方で、アルコール摂取は、心筋梗塞のリスクを低減させました（1週間の消費量が100グラム増えるごとにHRは0.94へ減少）。心血管病を合算すると、アルコール摂取100mgが最小のHRを示し、それ以上の摂取量でもそれ以下の摂取量でもHRが上昇していました。

アルコール摂取量と40歳時の生命予後の相関を求めた結果、1週間あたりの摂取量を100グラム以下の予後を基準にすると、100-200グラム摂取で、6ヶ月短縮、200-350グラム摂取で、1-2年短縮、350グラム以上摂取で、5-6年短縮することがわかりました。

これらを血中HDLコレステロール値で補正した結果、アルコール摂取量と心筋梗塞の負の相関は減弱されましたが、心不全、冠動脈疾患との正の相関は強化されました。血圧で補正した結果、アルコール摂取量と心筋梗塞の負の相関は増強され、そのほかの心血管病との正の相関は減弱されました。

＜コメント＞

今回の大規模データの解析結果を踏まえれば、「１週間あたりのアルコール消費量の上限が100グラム」と設定され、愛飲家はひとまず安堵したかもしれません。ビールでは、2リットルで、一日あたり、300cc弱となります。日本のガイドラインは1週間あたり140グラムを推奨していますので、3割ほど減らさなければなりません。ビールであれば、いわゆる350cc缶を300cc缶へとサイズダウンすることが必要かもしれません。

心筋梗塞に対しては、一定量の飲酒であれば良好な効果を示すことはこれまでも示されてきましたが、今回の解析から、HDL-Cを介する作用である可能性が示されました。また、そのほかの心血管病の悪化については、血圧が介在因子としてはたらいている可能性が示されました。介在因子については詳細の検討が今後必要となってくるでしょう。

さて、この調査を辛口に批判するとすれば、（１）アルコール摂取量は自己申告のためデータの正確性を欠くこと、（２）登録期間が長期である事によるバイアス、（３）各コホートで、データ採取法が異なること、（４）アルコール摂取が寄与するそのほかの病気（肝臓病、依存症、怪我）についてのアセスメントがないこと、（５）心血管病以外の慢性疾患の記録がないため逆の相関関係が存在する可能性、があげられます。また社会問題ともなっている若年者の飲酒と将来の精神障害への関与やアルコール依存症や、認知症の発症との関係などを踏まえ、調査対象を絞った精査など、課題は山積し、今後も引き続きあらゆる問題点を詳らかにしていかなければなりません。しかし、今回、この論文によって、各国でこれだけ異なっていたアルコール摂取量ガイドラインの上限値を「1週間あたり100グラムまで」と統一できる可能性が出てきました。

お酒のおいしい季節になります。いわゆるガイドラインだけにたよらず、自身の適度な心地よさを知り、 節度ある飲酒を楽しみましょう。何事もタルをしる、ですね！

文献１　WHO Global Status Report on Alcohol and Health 2014

文献２　http://chartsbin.com/view/1016

文献３　Risk thresholds for alcohol consumption: combined analysis of individual-participant data for 599 912 current drinkers in 83 prospective studies

Angela M Wood, Stephen Kaptoge, Adam S Butterworth, Peter Willeit, Samantha Warnakula, Thomas Bolton, and others

The Lancet, Vol. 391, No. 10129, p1513–1523

Published: April 14, 2018