第109回 愛し野塾 薬剤費高騰ー高度先進医療の影でおきていること

医学誌NEJM（文献１）及び、Lancet（文献２）に相次いで、「薬剤費高騰の問題」がとり上げられました。最近、日本でも認可された、肺がんの特効薬である免疫チェックポイント阻害剤の「キートルーダ」は、使用すれば個人単位で年間1500万円という高額な薬剤費を要します。今後予想される「奏効が期待される」も、「高額な」がん治療薬の登場によって、このままでは、医療費により国家財政が逼迫する事態に陥ることは明白です。こういった傾向は、国民や、メディアの注目にともなって、果たして一企業が、薬剤販売によって得る利益が、これほど膨大になることが妥当なのか？ひょっとして、法外ではないのか？という議論も各方面で生じています。

2014年、2015年ともに、世界的な薬剤費の上昇率は９％で、経済成長率をはるかに凌駕するものでした。また、貧困国からみれば、こうした薬は、夢のまた夢。「世界あまねく病人に適切な治療を」という国際連合の掲げる理念にも反する、という考え方もでてきました。さらに、貧困国特有の病気を「顧みられない病気（Neglected Disease）」と定義し、利益がでないと予測されるため、R＆D（研究と開発）が消極的な現状にも警鐘を鳴らしはじめるメディアや機関が増えてきました。

「薬剤費高騰を抑える方策の整備」の重要性が各方面から叫ばれている理由にはこういったアプローチしにくい影（闇・・・？）の部分があることを我々は知るべきでしょう。

現在のシステムでは「特許」に基づき、薬価が守られます。高額な治療薬は、いったん十分な利益を上げたあとも、利益を上げ続けることができます。この「特許中心」主義が、医療システムを破壊しつつあると考えられるようになりました。

C型肝炎の特効薬、ギリアド社製の「ソフォスボビル」は、すでに、3.5兆円を売り上げました。その開発費は、1.2兆円だったといいます。今後は、毎年、２兆円を稼ぎだす試算です。特許中心主義であるから、薬剤費は開発した企業が任意に決定する権利を持ちます。しかも、その価格は、特許が続く限り保証されるのです。「この利益の獲得法は正しい」という常識は、今後さらに各国の国家財政を逼迫するようになることは明らかで、昨今では「容認できない」という考え方が、先進国では支配的となりつつあります。

さて、その根拠について、一つ目に「研究費」という視点から鑑みるに、国家予算から拠出された部分、また、慈善団体からの寄付にもよっている部分がある、という前提が認められます。「R&D」のすべてが「１企業」から生じたわけではない、という理由です。C型肝炎の長期間にわたる基礎研究があったから、また罹患患者の協力があったから、C型肝炎の特効薬が生まれたことは、誰の目にも明らかです。免疫学の基礎研究の進展がなければ、キートルーダは開発されなかったでしょう。そしてその基礎研究の資金のほとんどは公的財源によるものです。言い換えれば、ひとつの薬が作られる過程では、「国家」も「出資者」であるというわけです。国家は、国民の代表者で、税金を運用しているのですから、薬の開発によって得られた利益を国民に還元する責務を負います。「企業」側と「国家」側が集まり、薬の開発にかかわる費用を、透明性をもって公表し、えられる利益を、理にかなった、国民に受けいれ可能なものにしていくというプロセスが必要とされるようになりました。

この分野の先進国、オランダは、「フェアメディシン」と名付けられたプロジェクトとして、このプロセスをすでに開始しました。そもそも、薬剤開発は秘密裏に行われる性格のものであることから、薬剤開発の費用計算も、各評価法の算出方法によって40倍もの違いが生じることが過去の研究から明らかにされています。最小で、92億円から、最大の4.2兆円までの幅があります。開発費に要する費用の試算には、どうしても、開発段階での透明性が欠かせないのです。正確な開発費の計算がなければ、適正な薬剤費も決定できるわけがないでしょう。

また、開発途上国で問題となっている「顧みられない病気」の治療薬開発に乗り出した団体DNDiがあります。これまでわずか200億円の予算で、６つの薬を市場に送り出すことに成功しました。「マラリア、結核、HIV」などは、先進国にあまりみられないため、「顧みられない病気」となりつつあります。しかし、途上国では、患者数が多く、グローバルヘルスの観点からは、公衆衛生を害する懸念があり、大問題となっているのです。患者のニーズを第一に考えた結果として、こうした対応が可能となったのは素晴らしいことです。

また、慢性骨髄性白血病の特効薬「イマチニブ」は、すでに、多くの利益（世界での売上げ額4.7兆円）を上げたにも関わらず、いまだ高額のままです。法律上、特許に守られているからです。コロンビアでは、先進国で用いられている薬価が高すぎて、使うことができない「強制許諾権」を行使し、特許を無視して、薬価をさげようとしましたが、強い反対にあい、拒絶されてしまいました。今後は、WTO加盟国では、プライスダウンを可能とし得る、すでにある協定を遵守する姿勢をもつことが必要でしょう。

こうした議論は、「地球温暖化」に対して世界が協調し戦う、という状況と似ているとも、いわれています。つまり、ここまで高額となってしまった薬剤費の管理について、一（いち）企業任せにすることは現実的ではなく、限界。「薬の開発」そのものを、世界各国が協調して行うことが必要な時代となったという概念です。「持続可能」、かつ「新規の優れた薬剤」開発と供給を目指すには、薬剤開発競争に終止符をうち、薬剤開発をドル箱としないことが求められる時代となりつつあるようです。

「ランセット」の論説は、オランダの外務大臣と厚生労働大臣が共著したものであり、この問題について潮目を迎えていると感じます。新聞のヘッドラインに、1000万円単位の新規薬剤の紹介が出るたびに、「公衆衛生の宝ともいえる国民皆保健は早晩、崩壊するのではないのか」と戦々恐々としますが、そんな不安を抱かせない「グローバルな対策の実現」に向けて、壁を取り払った各国家の話し合いが、オープンに進展する事を望みます。 

文献１

Moon, S. (2017). Powerful Ideas for Global Access to Medicines. New England Journal of Medicine.

文献２

Ploumen, L., & Schippers, E. (2016). Better life through medicine—let’s leave no one behind. The Lancet.　 Volume 389, No. 10067, p339–341, 28 January 2017

第108回 愛し野塾 がんの免疫治療の春

人口の高齢化とともに、がんの罹患率は増加の一途をたどっています。統計では、生涯のうちがんに罹患するかたは人口の半分、また三人にひとりが、がんでいのちを落としているという現状です。なかでも働き盛り世代の死因の４０％、小児では病死の死因の第一位（厚生省HPより）が、がんであるという事実は、もはや個人の問題ではありません。将来のがん罹患率についても増加することが予測されています。こういった現実から、がんの早期発見、早期治療、そして、治療法の開発が公衆衛生の視点から重要な課題として取り組まれて参りました。なかでも、急激に進展した「免疫療法」の開発によって、にわかに、がん治療の展望が開けてきました。

発ガンを促す物質は、細胞内の遺伝子（がん遺伝子）に傷（変異）をつけてしまいます。生じた遺伝子変異によって、遺伝子が活性化され、正常な成長や増殖を促す、本来の機能が制御不能となり、無制御な細胞増殖を指令するようになります。遺伝子変異が、多ければ多いほど、がんの「悪性度」は高い傾向があり、「抗がん剤」にも反応しにくいことがわかっています。たとえば、ステージ４のもっとも進行した肺がん症例の予後は、発見後わずか１年たらずです。治療としては、変異を起こした遺伝子の機能を特異的に抑制する、「分子標的治療」が主流となり一定の効果を上げてきました。

しかし、がんは、ターゲットされた、がん自身の増殖を促す「ドライバー」となる遺伝子に対する攻撃から守る、新たな遺伝子変異を獲得するメカニズムをもっていることが、明らかになりました。そのため新たな変異をターゲットした、別の標的薬を処方するのですが、また、がん細胞自身を防御する「あらたな」変異が出現し、標的薬は効力を失い、また、治療薬変更を余儀なくされる、といった、再現性のない、変異出現とのいたちごっこになることがわかってきました。つまり、この治療法には限界があるといわざるを得ません。

さて、最近になり、遺伝子の変異に関わらず、包括的がん治療として「免疫療法」が導入され、がん治療の分野を大きく変えようとしています。「免疫を活性化」すれば、どのような遺伝子変異によるがんでも一網打尽にできるという新しい視点でのアイデアのもと、様々な新薬が開発されてきました。なかでも、近年つぎつぎ開発され、紙面をもにぎわしている「免疫チェックポイント阻害剤」は、遺伝子変異が多いほど抗がん効果が強いとされており、従来の治療の弱点を補うと期待されています。有効率は、いまだ２０−３０％程度とされますが、臨床症例では寛解状態にまで回復された方もいると報告されています。こうした革新的な治療法の進歩を受け、いまやがんは、治せる病気になりつつあるといっても過言ではありません。

今回、2016年６月に発行された「サイエンス」（文献２）について、NEJMの「基礎研究の臨床的意義」のコラムで取り上げられました（文献１）。まさに「がん免疫療法の最新版」ともいうべき有意義、かつ明るい展望を感じさせるコラムでしたので、この愛し野塾で解説をしてみようと思います。

「がん細胞を攻撃する免疫システム」を強化するのが、「免疫療法」の主たる目的です。がん細胞に特異的に、かつ、膜表面に発現する、特別な目印を見分けることで、免疫細胞は、がん細胞だけを攻撃し、死滅させます。そのがん細胞に発現する「目印」とは、タンパク質の断片である「ペプチド」です。この「ペプチド」は、がん細胞において、遺伝子変異に基づいて産生されていますから、やはり変異を持っていて、正常の細胞には存在しないものです。がん細胞の膜表面に、HLA分子により、一部が「変異を持つペプチド」として、免疫細胞に提示されます。この「がん細胞特有の変異を持つペプチド」は「ネオ抗原」と呼ばれています。免疫細胞は、沢山ある「ネオ抗原」の内、少数のものにのみ反応することができることがわかっています。しかも、「ネオ抗原」は時間経過とともに、その種類が変わり、呼応する免疫応答も変わります。そこで、できるだけ多くの「ネオ抗原」に反応する免疫反応を惹起することが、奏功の鍵であり、「ネオ抗原」の種類は、個々人のがんで異なるため、個人個人に応じた治療が重要視されています（文献３）。数百あるネオ抗原のうち、免疫応答を惹起するのは、「２個から５個」と推定され、効率よく、がんを攻撃するために、このわずかな「ネオ抗原」を見つけることが要です。これが「個々のがん患者に特有のネオ抗原を目印に、がんを攻撃する治療の確立こそ、がんを根絶する最善策である」という新たな治療のスタンドポイントの由来です。

「ネオ抗原」を攻撃する免疫細胞である「T細胞」は、膜表面に「T細胞受容体」を発現しています。「ネオ抗原」のひとつひとつに特異的な「T細胞受容体」が結合し、がん細胞を攻撃し、浸潤・破壊します。今回の研究では、悪性黒色腫の患者のがん細胞から、治療に最適な「ネオ抗原」を選択し、それに結合する「T細胞受容体」を特定の後、合成し、T細胞に導入・発現させた結果、悪性黒色腫を効率よく攻撃することができたという画期的な成果です。「精密医療」の決定版として高く評価されています。

はじめに、悪性黒色腫の患者３症例のサンプルから、全DNA、及びRNAの遺伝子の塩基配列を決定し分析した結果、249箇所の変異部位が認められました。次に、コンピューター・アルゴリズムを利用し、「組織適合抗原　HLA-A*02:01」に結合することが期待される57の変異を特定しました。がんから採取された「T細胞」は、この57個の変異を含む「ネオ抗原」のうち、わずか2個（3％）にしか反応することができませんでした。このことから、がんに侵された患者は、「ネオ抗原」に対する免疫反応性が鈍っていること、その結果、がん細胞の増殖を抑えこめないという可能性が示唆されました。

いっぽう、健康な被検者のサンプルから採取した「T細胞」を用いた実験が進められました。57個の変異を含む「ネオ抗原」をミニジーンの形で、健康な人のモノサイト由来の樹状細胞に発現させ、同じ健康な人から取り出したT細胞と共存させることで、「細胞障害性T細胞」が誘導されるかどうかを検討しました。その結果、11個（19％）のネオ抗原に反応する細胞障害性T細胞が誘導され、健康なひとから採取した「T細胞」は、がん患者のT細胞よりも顕著に免疫反応することが明らかになりました。また誘導された細胞障害性T細胞は、低濃度のネオ抗原にも反応し、ネオ抗原に呼応する形の「ワイルドタイプ」の抗原には反応しませんでした。

つぎに、採取した健康な人のT細胞を用いて「ネオ抗原に特異的に結合するT細胞受容体」をDNAのかたちで、取り出すことが出来るかどうかが検討されました。誘導された細胞障害性T細胞から、T細胞受容体がクローニングされ、別な健康な人のT細胞に遺伝子導入されました。この、遺伝子導入されたT細胞は、試験管の中で、悪性黒色腫を死滅させることができました。「同定された11個のネオ抗原に呼応するT細胞受容体を導入した細胞障害性T細胞」のうち10個が細胞障害性を示しました。一方、がん患者の反応が見られた、2個のネオ抗原に反応するもののうち、1個のみが細胞障害性を示しました。

今後残された課題としていくつかの点があげられます。まず、ネオ抗原に反応する細胞障害性T細胞の誘導率が19％と低いことから、コンピュータのアルゴリズムの改善の余地がまだまだありそうです。しかし、実際に試験管内で行なわれた検証から、細胞を死滅させる作用を有するクローンが10個採取され、患者サンプルでは、わずか1個しかなかったことを考えると、この誘導率でも、実際の患者に有効にがん死滅に働く可能性はあると考えます。第二に、実際の患者に用いた際に危惧される移植する細胞の拒絶反応の問題や、また、実際にがん縮小の効果が現れるのか、といった疑問が生じます。しかし、こういった問題も克服されるのは、時間の問題でしょう。

なにより、この研究の素晴らしいところは、健康な人の免疫細胞を使って、がん免疫を賦活化させようとした点です。また、これまで実験の証拠として、明白に示されてこなかった、がんに侵されたひとの免疫が下がっている事実が詳らかに示された点は明快でした。健康な人の免疫細胞を用いることで、治療に使える「ネオ抗原」の選択の幅が拡大されるとなれば、そのネオ抗原を使った、患者特異的な治療ももはや夢ではなくなったといえるでしょう。

文献１）Kristensen, V. N. (2017). The Antigenicity of the Tumor Cell—Context Matters. New England Journal of Medicine,376(5), 491-493.

文献２）Strønen, E., Toebes, M., Kelderman, S., van Buuren, M. M., Yang, W., van Rooij, N., ... & Schumacher, T. N. (2016). Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires. Science, 352(6291), 1337-1341.

文献３）Verdegaal, E. M., De Miranda, N. F., Visser, M., Harryvan, T., Van Buuren, M. M., Andersen, R. S., ... & Haanen, J. B. (2016). Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions. Nature, 536(7614), 91-95.

第107回 愛し野塾 再認識すべき思春期のココロのケア

ライフサイクルの視点から、うつ病発症リスクに大きく関わることになるのが「思春期」です。アイデンティティを確立するうえで重要な時期であるこの急速な心の成長期に、実は「うつ病」は爆発的に増え、一旦発症してしまうと、その後長きに渡り精神健康上の問題を抱え続ける可能性が高まることが知られています。

学校では、成績が思うように伸びなかったり、不登校になったり、社会に出ても、仕事がうまく続けられなかったり、思うようにパーフォーマンスが発揮できない、など、生き辛さを経験し、引きもこりなどへとつながりかねない懸念が各方面から指摘されています。
平成28年9月7日、内閣府は、国内で遂行された大規模調査の結果として「引きこもり」の主たる原因には「不登校」もしくは「職場になじめなかった」ことがあると発表しました。国内で54万人と推計される「引きこもり」の状況は、個人の人権を尊重する上でも、また甚大な社会的損失であるという社会経済学的視点からも、看過すべきではなく、国策としての支援が必要であることはいうまでもありません（文献１）。
平成20年、鬱病性疾患にともなう医学的社会的費用損失は、３兆円を超えると推算されています（文献２）。また、オーストラリアでおこなわれた14年間の長期観察研究によって「思春期の精神疾患は長引けば長引くほど、成人でのメンタル疾患発症率が増大すること、またそのリスクは、最大3倍程度に見込まれる」と報告されました（文献３）。こういった調査からも、「思春期に認められるメンタル疾患の代表ともいえるうつ病の早期発見を促し、治療介入することは、将来の精神疾患発症の予防にもつながる」ことが期待されます。しかし、現状では、効率よくこの病態を発見することも、また治療にも非常に難渋することがしばしばです。
国際調査では、思春期の子の１２−２５％が精神疾患を患っているにもかかわらず、そのうちのわずか３４−５６％しか精神衛生のサービスを受けていないことが分かっています。今回、14歳の子どもを対象に、「精神衛生サービスを受けたかどうか」を確認する、というシンプルな手法で、「精神衛生サービス受診によって、3年後のうつ症状の発症が有意に低下した」、という報告がランセットに掲載されました（文献４）。これまでの研究では、交絡因子による補正など、手法上、調査研究としての妥当性を十分に満たしているとかいえず、ポジティブな結果が得られていませんでした。

さて、今回報告された臨床研究「ルーツ長期精神衛生コホート研究」では、2005年から2010年の間に、イギリスのケンブリッジにある27の高校に在学する1,238人の思春期の男女を対象として開始されました。対象者の内、92％が、生みの親が第一養育者でした。14.5歳、16歳、17.5歳の時点で、個別に問診が行なわれました。K-SADS-PLを用いてDSM-IVの精神疾患の確定診断を得ました。精神衛生サービス受診は、一般臨床医あるいは、精神衛生問題の専門家の診察、治療を受けること、と定義されました。
交絡因子として「社会地理的、環境因子、個人因子、精神疾患、診断」について考慮しました。具体的には、家族構成、日常機能、精神健康上の問題、同僚からのサポート、性別、過去の精神疾患での受診歴、現在の診断、重症度、合併症、が検討されました。 

結果
1,238人のうち、1,190人分の14.5歳時の「診断名」「精神衛生サービス受診」のデータを得ることが出来ました。交絡因子を含めたすべてのデータが得られたのは、14.5歳時で84％、16歳時で65％、17.5歳時で68％でした。11％（126人）に精神疾患を認め、5％（64人）が精神衛生サービスを受けていました。

精神疾患を認めた子どもの38％（48人）が、過去に精神サービス受診をしており、96％が14.5歳時に受診していました。5回以上の受診をしていたのが84％でした。精神疾患を認めた48人は、「感情障害」（16人）、「不安障害」（10人）、「行動障害」(25人)、その他(5人)と診断され、そのうち14人が複数の診断名を持っていました。

「青少年と子供の抑うつ気分」の正確なアセスメントとして汎用されている標準テストの「気分と感情質問票（MFQ）」（22点でカットオフすると、センシティビティー95％、特異度79％））によって評価が行なわれました。「精神疾患と診断がついたが、精神衛生サービスを受けなかったこども」（MFQスコア：～26点）、及び、「診断がついて、かつ精神衛生サービスも受診したこども」（MFQスコア：～23点）の両群ともに、「精神疾患がないと診断されたこども」（MFQスコア：～14点）に比べて、「抑うつ気分」のスコアは、有意に高いことが明らかになりました（P<0.0001）。時間経過とともに、「精神疾患と診断がついたが、精神衛生サービスを受けなかったこども」、及び、「精神疾患と診断がついて、かつ精神衛生サービスも受診したこども」の両者共にMFQスコアは低下していきましたが、スコアの改善率は精神衛生サービスを受診したこどもの群で有意に高い結果を得ました。17歳の時点で「診断がついて、かつ精神衛生サービスも受診したこども」は、「精神疾患に罹患していないこども」のMFQスコアレベルとほぼ同程度に達しました。

試験開始時の９つの交絡因子を考慮した、傾向スコア・一般線形モデルによって試算した結果、精神疾患を持つ14.5歳のこどもは、精神医療サービスを受けた群が、受けない群よりも、17.5歳時点で、うつ症状の発症率が約4倍低下することを認めました（OR=3.70, p=0.0086）.

これらの結果から、14歳時に精神疾患を発症している場合、「精神衛生サービスの受診」は、その後17歳時点でのうつ症状発症を予防する有効な手段である事が明らかになりました。

さて、いくつかの問題点が指摘されています。第１に、「精神衛生サービスの利用状況」の調査は、自己申告でした。このため正確性に疑問が残ること、第２に、調査では「精神衛生サービスへアプローチしたかどうか」の調査解析であり、治療内容の詳細は不明であり、サービスの質・量などの観点から、それぞれのケースで、どのようなサービスがうつ症状発症抑制効果に寄与したのかは不明であること、第３に、対象者が少なく、メンタル疾患に罹患したかた全てを対象とせざるを得なかった理由で、鬱病の診断に特化した対象者を選ぶことができなかったこと。（ただし、不安障害、気分障害、行動障害、ADHDのいずれもが、鬱病の前駆症状であるともいわれ、ここで示された精神障害に罹患した子どもがうつ症状を発症したかどうかを検討することに、十分に意義があるとエディトリアルでは述べていますし、わたしも賛同するところです（文献５））。第４に、対象者が少なく、治療期間が及ぼすうつ症状抑制効果についての検討ができなかったこと。第５に、治療開始前の状態把握ができていないこと、が挙げられています。

これらの議論は、今後の研究によって克服されることでしょう。そして私は、この研究で明らかにされた「精神衛生サービスによるうつ症状予防効果」が、長期に持続するのか、そして、就労率向上や自殺予防にも効果をもたらすのか、について強い興味を持つところです。

今回の研究から、「メンタル疾患を煩いながらも精神衛生サービスを受けている子どもは、わずか38％であった」という現実がクローズアップされました。今後は、日本でも、思春期における精神疾患の早期発見、精神衛生サービスへの受診勧奨システムの構築を早急に行うことが必要でしょう。「思春期」という重要な成長過程への積極的なサポートが、将来のうつ病など精神疾患の発症を予防する可能性を強く示唆したこの研究結果について、あらゆる立場で議論していただきたいと、強く願うところです。

文献１　http://www.nikkei.com/article/DGXLZO07000830Y6A900C1CR8000/
文献２　http://www.mhlw.go.jp/…/…/cyousajigyou/dl/seikabutsu30-2.pdf
文献３
Patton, G. C., Coffey, C., Romaniuk, H., Mackinnon, A., Carlin, J. B., Degenhardt, L., ... & Moran, P. (2014). The prognosis of common mental disorders in adolescents: a 14-year prospective cohort study. The Lancet, 383(9926), 1404-1411.Lancet. 2014
文献４
Sharon A S Neufeld, Valerie J Dunn, Peter B Jones, Tim J Croudace, Ian M Goodyer., Reduction in adolescent depression after contact with mental health services: a longitudinal cohort study in the UK. Lancet Psychiatry. 2017 Jan 10. 
文献５
Rice, F., Eyre, O., Riglin, L., & Potter, R. (2017). Adolescent depression and the treatment gap. The Lancet Psychiatry.