第123回 愛し野塾 肥満高齢者を対象とした減量治療によるフレイル防ぐ運動のあり方とは

わが国では、肥満レベルと定義されるBMI25以上を占める60-79歳の高齢者の割合は、約30%といわれています。また、BMI30以上を肥満と定義するアメリカでは、65歳以上の3分の1以上が肥満として分類され、健康リスクとなる肥満は、国際的な課題として認識されています。しかし、肥満高齢者も成人一般と同様に適正体重を厳正に管理することが、健康面、体力面から実質的な利益があるのかどうかは議論のあるところです。

高齢者にとってADL（日常生活動作）の自立を維持する上でポイントとなるのは、いかに筋量と骨量を維持させるか、という点でしょう。体重計が示す数値を下げることだけ目標を絞って、減量を成功したとしても、加齢による筋量や骨量の減少を加速させてしまったら、転倒リスクは上がり、さらに骨折でもしてしまえば 、ADLを急降下させかねません。

高齢者の肥満治療のうち「食事療法・単独」による減量は、「筋量と骨量減少」を促進させてしまう負の影響が懸念されます。そのため「食事療法と運動療法を併用した減量治療」が有効であるといわれています。しかし「高齢者の運動療法」の詳細について、いまだ確立したガイドラインがないのが現状です。

運動療法として注目されているのが、有酸素運動とレジスタンス運動の2種類です。有酸素運動は、心血管機能が増大し、最大酸素消費量を増加させるものの、筋力アップには効果的ではないという性質を有し、一方、レジスタンストレーニングは、神経筋伝達能の改善を介して筋力増強に寄与するものの、最大酸素消費量の上昇には影響を及ぼさないといわれています。さらには、これらの運動を同時施行すると、お互いの相反作用で、目的とするパフォーマンスがえられないという考え方もあるようです。また運動をしても、体重減少にともなう筋量低下を補うほど明確な効果は得られない、といった報告もあります。

さて 、こうしたネガティブな仮説も含め様々な議論が行われる中、有酸素運動とレジスタンス運動の両者を同時施行し、抗フレイル効果があるのかどうか検証されました。２種類の運動それぞれの弱点を補完しあいベネフィットが勝るのか、それともむしろ運動効果を相殺するよう作用するのか、を検証する目的で、両運動に加え、食事療法を併用し、体重減少プログラムも施行され、これまでには類を見ない研究成果が、NEJMに報告されました（文献１）。

対象者

65歳以上かつBMI30以上、1週間あたりの運動時間が1時間未満といった非活動的なセダンタリーな生活を送り、 ほぼ6ヶ月間体重変化が認められない方で、修正版体力テストで、スコアが18-31（0-36点、36点が最大体力に相当）と、中程度に体力が残存している方が、対象となりました。心肺に重篤な疾患のある方、運動実施上、困難のある筋神経疾患のある方、認知機能の低下している方、骨代謝に影響のある薬剤を服用している方は、対象者から除外されました。

評価項目

1次評価項目は、体力テスト（15.2m歩行、上着の着脱、１セントコインをつまみ上げる、椅子からの立ち上がり、本を持ち上げる、階段、ロンベルグテスト）について、運動開始時と6ヶ月目の「スコアの差」、2次評価項目は、そのほかのフレイルに関するスコア（最大酸素消費量、機能状態質問票）、ボディーコンポジション、骨密度、生活の質（SF—36で評価）の試験開始後6ヶ月目の変化とされました。

方法

対象者は、無作為に4群に割付けられました。第一群は、体重減少プログラム及び運動プログラムにも不参加とした「対照群」。第二群は、「有酸素運動群」で、体重減少プログラムに参加し、一日あたり、500−750Kcalの摂取カロリーを減らし、体重１kgあたり１グラムの高品質のタンパク質摂取、また週一回の栄養士との面談によって厳格な栄養管理指導を受け、6ヶ月で10Kgの体重減少を目標としました。運動は、週3回、１回60分のトレッドミル、エルゴメーター、階段歩行とし、最大心拍数の65％となる運動強度から開始、漸増的に70−85%に引き上げられました。第三群は、レジスタンストレーニング群で、前者と同様の体重減少プログラムに参加し、ウエイトリフティングマシンを用いて、9つの上下半身の筋力トレーニングを、週3回１回60分間行われました。最大筋力の65%の負荷で1セット8−12回反復で1−2セットから開始し、漸増的に最大筋力の85%、2−3セットまで運動強度が引き上げられました。第四群は、有酸素運動とレジスタンストレーニングの両方が負荷され、かつ体重減少プログラムにも参加しました。運動時間は75−90分、運動量が、第2群、第3群の運動量に相当する量が個々人に課せられました。運動は、すべて専門トレーナーの監視下のもとに行われました。対象者全員が1日あたりカルシウムサプリ1000mg、およびビタミンD1000IUを摂取しました。

結果　

160人（平均年齢70歳、女性60−70％、白人82−90%、大卒が30−50%、BMIは、35.7−36．7）が試験に参加し、141人（88%）が試験を完了しました。

運動セッション参加率は、第二群で、96％、第三群で、98％、第四群で、93％と高率でした。

＜有害事象＞対照群である第一群と比較し、出現した有害事象として、第二群で、転倒・肩・背部痛、第三群は、心房細動・肩と膝の痛み、第四群は、肩・膝・背部・股関節の痛み、を認めました。

＜体力測定スコア＞試験開始後６ヶ月で、第四群では5.5点の増加、第三群と第二群で3.9点の増加、第一群で、1.0点の増加を認め、第二、三群は、第一群に比較して有意な増加を認め（P＜0.001）、第四群は、第二群（P＝0.002）及び第三群（P＝0.004）に比較して、有意な増加を認め、有酸素運動とレジスタンストレーニングの同時施行によって、それぞれ単独施行よりも顕著な相加的体力増強効果が認められました。

＜体重＞施行６ヶ月後、第一群は0.9Kg減少、第二群は9Kg減少、第三群は、8.5Kg減少、第四群は、8.5Kg減少で、食事療法に伴う体重減少効果は、運動の種類に関わらず顕著でした。

＜最大酸素消費量＞第一群で0.1、第二群で3.3、第三群で1.3 、第四群は3.1と2群から４群の運動施行群はいずれも有意な増加を認めました。有酸素運動、レジスタンストレーニングの両者とも有意な上昇を認め、有酸素運動によって獲得された効果は、レジスタンストレーニングを同時に行ってもその効果は減弱しませんでした。

＜最大一回リフト可能重量＞第一群で２、第二群で5上昇、第三群で49上昇、第四群は48上昇で、レジスタンストレーニングによって圧倒的有意に上昇しており、この効果は有酸素運動の同時施行によって抑制されませんでした。

＜骨密度＞第一群で0.004、第二群で、0.027、第三群で、0.0006 、第四群で、0.014と全群で減少を認めましたが、有酸素運動施行群（二と四）は、有意な低下を認めました。しかし、レジスタンストレーニング併用が、有酸素運動による骨密度低下に対し、低減作用があることが明らかにされました。

＜除脂肪量＞第一群で変化なし、第二群で2.7、第三群で1.0 、第四群で1.7の運動施行全群に有意な低下を認めました。とくに有酸素運動を施行した２群と４群の除脂肪量の低下は著しいものの、レジスタンストレーニング併用には、有酸素運動における顕著な除脂肪量減少の抑制効果があることが明らかになりました。

考察

この研究から、高齢肥満者を対象とした減量治療における運動の効果が明確にされました。すなわち有酸素運動による心血管能力向上、及びレジスタンストレーニングによる、筋力増強効果を認め、これら２つの運動を併用しても、その効果は相殺されず、それぞれ単独の運動効果が維持され、さらに体力の総合的評価によって、２種類の運動を相加した効果を認めました。つまり高齢の肥満患者には、食事療法による減量プログラムに加え、有酸素運動とレジスタンストレーニングを同時に取り入れることで、骨密度や筋肉量の減少を抑止する可能性が見出されたのです。

さて、本研究は６ヶ月経過時の調査であり、長期的な運動効果が大変気になるところです。今回、２種類の運動を負荷しても、骨密度と除脂肪量の減少の完全抑制に至らなかったことは、長期化により高齢者をさらにフレイル（高齢者が筋力や活動が低下している状態）に陥れる可能性は見逃すわけにはいきません。その逆も考えられるでしょう。運動習慣に体が適応し、減量が引き起こすフレイルの抑制に大きな影響をもたらすかもしれません。肥満治療と同時に、長期的視野に立って、骨密度や除脂肪量減少の完全防止できる治療計画の確立をすることは超高齢化社会の最優先課題の一つでしょう。本研究論文の考察の中で、高齢者に特異的な代謝を見据えた適正なビタミンDやタンパク摂取の目標設定、またレジスタンストレーニングの頻度や強度の見直しについても指摘されています。

こうした点から、有酸素運動と、レジスタンストレーニングの比率を変えるのもいいのではないか、と考えます。例えば１：２程度にしてみるのは、いい考えではないでしょうか。または、体重を減少させるためにより長期間をかけて目標を達成させるのも一案です。長期にかけて生活習慣全般を改善することで、目標体重到達後にも改善された生活習慣を維持しやすくなるのではないかと思います。また、高齢者の場合、腎機能低下のリスクを無視できず、単純に蛋白摂取増加を推奨することのないよう、気をつけなければなりません。

さて、この研究では、対象者が、比較的ADLが良い方、高学歴、白人女性が多く、一般の高齢肥満者に即、応用できるものとは言い切れないのではないかという印象があります。また、サンプル数が少なく、性別による効果の違いまでは検討できなかった点も弱点とされます。こうした問題点をひとつひとつ解決し、アジア人高齢肥満者にも応用可能であることが確認されれば 、食事療法に加え、有酸素運動とレジスタンストレーニングを同時施行することは、健康に長生きができる秘訣として広く受け入れられるのではないか、と期待するところです。

文献１. Villareal, D. T., Aguirre, L., Gurney, A. B., Waters, D. L., Sinacore, D. R., Colombo, E., ... & Qualls, C. (2017). Aerobic or Resistance Exercise, or Both, in Dieting Obese Older Adults. 

第122回 愛し野塾 糖尿病性網膜症治療法の探索

医師にとって、糖尿病の合併症対策は、大変重要な治療上の課題です。糖尿病によって、血糖値が高い状態が続くと、体の様々な臓器に障害が生じるのが合併症です。特に網膜、神経、腎臓にある細い血管に傷が付くと、「網膜症」「神経症」「腎症」が生じます。これらは、糖尿病の代表的な合併症として知られ、３大合併症と呼ばれています。なかでも網膜症は、成人の主たる失明原因として、その早期発見と早期治療は、目の健康を維持するために、非常に重要なポイントです。

初期の「網膜症」 では、網膜の細い血管に傷がつくことで、血管のつまりが発生し血管瘤が形成されると、小さな出血を認めるようになります。病期分類では、単純性網膜症と呼ばれ、適切な血糖管理によって、改善することが知られています。

「網膜症」が進行すると、「前増殖性網膜症」と呼ばれる病態を認めます。血管の傷の範囲が拡大し、血管のつまりも広範囲に及び、網膜全体に酸素や栄養がうまく供給されない状態となります。その状態を回避するため、あらたな血管（新生血管）が形成されるようになります。新生血管は十分な時間をかけて作られたものではないため、脆く、容易に出血することが、知られています。そのため光凝固治療（レーザー治療）が必要となる症例があります。

「網膜症」が進行し、最終段階となると、「増殖性網膜症」の病態を呈し、増殖組織とよばれる繊維膜が出現し、網膜はく離をきたしたり、新生血管が、硝子体にのびて硝子体出血をおこすこともあり、手術を要する症例を認めるようになります。「網膜症」と診断された症例の約７％が増殖性網膜症に至り、治療をしない場合、診断後2年で、26%に重症の視力低下が生じることが、報告されています。

レーザー治療は、40年以上前に開発され、現在もなお、標準治療として君臨し続けています。網膜の虚血部位を焼き固めることで、網膜細胞全体の酸素必要量をおとし、新生血管の形成を抑制する作用があり、失明の危険性を半分にすることがわかっています。

しかし、この治療には、問題点が多々あります。（１）新生血管が出現するたびに、治療を繰り返せざるを得ないため、視力低下が生じ、最悪の場合、運転免許が取得できなくなる程度にまで、視力低下が進むこと、（２）視野が狭くなること、（３）色の識別ができなくなること、（４）黄斑浮腫を悪化させること,（５）暗視力の低下をきたすこと。また、レーザー治療をしても、症例の15%に視力悪化を認め、4.5%に硝子体手術が必要となります。このように、問題の多い、時代遅れかもしれない、この治療法に代替可能、かつ有効な、治療法の出現が待たれています。

そのような背景のもと、最近、ようやく一筋の光明となる研究成果が報告されました。血管内皮細胞増殖因子（VEGF）と呼ばれる血管新生を促す因子を阻害する、抗VEGF治療が奏効する可能性が2015年に報告されました（文献１）。抗VEGF薬であるラニビツマブ（ノバルティス社製、スイス）を用いた研究です。305人の患者を治療法によって無作為に2群に分けました。レーザー治療群とラニビツマブ治療群に分けられた症例について、それぞれの治療効果を、2年の経過後、分析した結果、ラニビツマブ治療群は、レーザー治療群と比べ、非劣勢を認めました。視野狭窄の程度は、有意に改善されており、硝子体出血及び、黄斑浮腫にいたる症例数も少ないことを認めました。ただし、治療後1年で、症例あたり平均7回に及ぶラニビツマブ投与は、費用対効果の観点から現実的ではない、という専門家による考えによって、レーザー治療を揺るがすものとはなりえず、現在にいたるまでレーザー治療がゴールドスタンダードであり続けています。

今回、別な抗VEGF治療薬である「アフリバセフト治療」の、有意な効果が発表されましたので、解説します。

この「アフリバセフト」は、VEGF-1,VEGF-2両受容体の結合ドメインLを有し、前述のラニビツマブを含む従来の抗VEGF抗体よりも、VEGFへの結合能力が高く、すでにより優れた臨床効果が期待されていた治療薬でした。ロンドン国立衛生研究所のシバスラサッド博士らによって行われた臨床研究は、5月７日号の「ランセット」に発表されました。

対象

「クラリティー」と名付けられた本研究の対象症例の条件は、18歳以上の成人、1型、もしくは2型糖尿病で、増殖性網膜症を認め、レーザー治療歴を問わないこと、として、イギリス国内22箇所の眼科専門のセンターからリクルートされました。

患者は、無作為に、アフリバセフト治療群と、レーザー治療群の２群に分けられました。アフリバセフト（バイエル社製、ドイツ）治療は、眼内に反復投与、１回、２MG/0.5CC,0、4、8、12週後、その後は、4週ごとに精査し、必要があれば、投与とし、レーザー治療では、１箇所あるいは複数箇所、隔週投与、12週後からは、8週間おきに精査の上、必要があれば追加投与とされました。

一次評価項目として、12、52週後の最高矯正視力測定結果から、線形混合モデルを用いて、その効果が評価されました。またそれぞれの症例は変更，中止にかかわらず割り付けられた治療群として解析されたITT解析では、硝子体出血のため、最高矯正視力の測定値が不均一になるものについては、除外するという修正を加えた状態で検定されました。 

2014年から2015年の間に、登録された232人の患者は、112人が、アフリバセフト、109人がレーザー治療に割付けられました。血糖高値（HbA1cが12％以上）の方、血圧が、170/110以上の方は対象から除外されました。

123人が、未治療の増殖性網膜症の方、109人が、前治療のある方でした。試験開始時の平均最高視力は、81.4ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy. Study）でした。

結果

52週後の最高矯正視力の結果、アフリバセフト群は、レーザー治療群に比べて、有意に良好な値を示しました（3.9字分、P<0.0001）。12週後の場合にも前者は後者に比べて有意に良好な値でした。（2.1字分、P=0.01）。

糖尿病網膜症治療・満足度質問票を施行したところ、アフリバセフト群は、レーザー治療群にくらべて、3.0ポイント有意に良好なスコアをしめしました（P=0.022） 。

黄斑の厚みと体積は、アフリバセフト群に比べ、レーザー治療群で有意に増大を認め、52週後までに、黄斑浮腫のない人の割合は、アフリバセフト群は、71%、レーザー治療群は、89%でした。

新生血管の退縮は、アフリバセフト群で、レーザー群に比べ、30%多く見られました（P<0.0001）。増殖性網膜症のグレードを、画像解析したところ、レベル61以上のより進んだ網膜症の割合は、レーザー治療後に92%に認めましたが、アフリバセフト群では、78%と有意な進行の抑制が明らかになりました（P=0.016 ）。

アフリバセフトの投与回数は、平均4.4回。また、ローディングドースが3回と決まっており、追加投与は、わずか1.4回程度で極めて少ないことがわかりました。

レーザー治療は、マルチスポット投与が69%、シングルスポット投与が31%でした。1回で終了したものが23%、2回が22%、3回が24%、4回が17%、5回が9%、6回が2%、7回が1%で、さらに12週後に追加施行したものが65%でした。追加の平均投与回数は、1.17回でした。

硝子体出血は、レーザー治療で有意に多く認められ（レーザー治療群18%、アフリバセフト群9%、P=0.034）。硝子体手術例は少なく有意差はありませんでした（レーザー治療群対アフリバセフト群、6%対1%、P=0.066）。

その他の、治療の安全性については、両治療群に差異は認められませんでした。

考察

今回の「クラリティー」研究において、視力の有意な改善を認めた「アフリバセフト」は、「ラニビツマブ」よりも、高い効果をもたらす可能性があることが示唆されました。ただし、エディトリアルでは、ウオン博士らが、対象患者の観点から、今回の研究のほうが、前回の研究よりも軽症者が多かったことが、アフリバセフトがラニビツマブに比較し、よりよい効果をもたらした可能性が否定できないとし（文献３）、今後の２薬の比較検証が求められます。

問題点は、網膜症は10年以上の単位で疾患が進行するので、1年の研究では、実質的な点から、短かすぎることです。今後は観察期間の長期化を実現させ、治療効果の持続性や、安全性、費用対効果の妥当性が検討が必要になるでしょう。

さて、「糖尿病性網膜症」が問題になる症例には、比較的若く、勤労世代のかたが多く、数回の治療で効果が現れ、視力が回復するや否や、自己決定で来院をやめたり、長期にわたる治療に疲れ、外来に通わなくなったり、という心理的素因を考慮することも重要です。

新生血管に伴う「黄斑変性の治療」としてVEGF療法を施行すると、治療頻度の低下とともに、視力の低下が報告され、治療のコンプライアンスの改善策は、大きな課題です。アフリバセフト治療は、ローディング以外には、わずか1-2回程度の投与で最初の1年の治療を終えられるのは、こうした点からも朗報ではないでしょうか。今後の長期研究の結果が強く待たれるところです。

文献１

Gross, J. G., Glassman, A. R., Jampol, L. M., Inusah, S., Aiello, L. P., Antoszyk, A. N., ... & Elman, M. J. (2015). Panretinal photocoagulation vs intravitreous ranibizumab for proliferative diabetic retinopathy: a randomized clinical trial. Jama, 314(20), 2137-2146.

 文献２

Sivaprasad, S., Prevost, A. T., Vasconcelos, J. C., Riddell, A., Murphy, C., Kelly, J., ... & CLARITY Study Group. (2017). Clinical efficacy of intravitreal aflibercept versus panretinal photocoagulation for best corrected visual acuity in patients with proliferative diabetic retinopathy at 52 weeks (CLARITY): a multicentre, single-blinded, randomised, controlled, phase 2b, non-inferiority trial. The Lancet.

文献３

Ting, D. S. W., & Wong, T. Y. (2017). Proliferative diabetic retinopathy: laser or eye injection?. The Lancet.