愛し野塾 第46回 遺伝学的側面からみたASD研究の進歩

自閉症スペクトラム障害（症）（ASD）は、自閉症やアスペルガー症候群を含む連続的な広い範囲（スペクトラム）の病態を指し、社会性の障害（他人への反応やかかわりの乏しさといった社会的関係形成の困難さ）、言語コミュニケーション能力の障害、柔軟性を欠いた常同・繰り返し行為、スコープの限られたこだわりのある興味の示し方、などの特徴的な行動現象を認めます（米国精神医学会による診断基準であるDSM-Vを参照）。

ASDの有病率（言葉の使い方として、病気・障害・異常・症候・現象 etcか、という議論もありますが、ここでは、国際的基準に照らしそれぞれの論文上で使用されている表現を使用しております）は、1％から1.47％と極めて高い数値が報告され、双子研究などから、遺伝性疾患であることがおおよそ判明しています。しかしながら、鑑別診断に適応するかたを個別にみますと、多種多様な行動特性（アブノーマリティ）を示し、その病態は多様で、行動障害の実像は、それぞれ異なります。調査・研究をする上で、不均一な集団が対象となることもあり、大規模な遺伝子研究を遂行して、遺伝子異常がピックアップされても、実際は、どの遺伝子がどの特定の行動障害を惹起する原因遺伝子となるのかは、特定できないのが現状です。

大規模な遺伝子研究として代表的な研究の一つは、2014年に「ネイチャー」に報告された論文でしょう（De Rubeis, S., He, X., Goldberg, A. P., Poultney, C. S., Samocha, K., Cicek, A. E., ... & Parellada, M. (2014). Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature, 515(7526), 209-215.）。3871人のASD患者と9937人のコントロール群を比較し、擬陽性率が５％未満の遺伝子を22個、擬陽性率が30％未満の遺伝子が107個発見されました。発見された遺伝子の多くが「神経シナプス、転写、クロマチンのリモデリング」に関与することがわかり話題になった・・・、といった進捗状況です。

こうした膠着状態を打破すべく、ASDの発症原因として強く結びつくとされる単一遺伝子の異常と、遺伝性や代謝性の疾患群を精査したのが今回紹介する研究報告です（Richards, C., Jones, C., Groves, L., Moss, J., & Oliver, C. (2015). Prevalence of autism spectrum disorder phenomenology in genetic disorders: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 2(10), 909-916.）。

英国バーミンガム大学のリチャーズ博士らが報告しています。先述のネイチャー掲載された研究の手法は「原因遺伝子をASD患者から探求する」という「トップダウン」形式の取り組みとすれば、リチャーズの研究は、「すでに原因遺伝子がわかっているASD患者からASDの原因を探る」といった「ボトムアップ」形式の研究手法となります。トップダウン形式では、特異性の明確な結果に到達できず停滞していましたから、ボトムアップ方式は、それを打破する方法として期待されてきました。

対象となった疾患群（レット症候群、結節性硬化症、脆弱X症候群）については、ASD様症状が頻発することは認識されていましたが、それぞれの正確なASDの有病率は推定にとどまり、「ASD研究を進めていくうえで、どの疾患をメインターゲットとして選択すべきか」といった議論にあがってきました。

ASDの診断には、熟練した専門の医師・カウンセラーによって細かに決められた問診をする必要があり、すなわち多くの時間と労力を要するという理由で、疾患ごとのASD発症率の算定をあいまいにしてきました。そこで、今回の研究では、ASDの診断についてではなく、「現象（Phenomenology）」に注目し、「ASDに特徴的な行動異常がある患者」を対象に調査をしました。

対象となった疾患は、16種類の極めてまれな遺伝性及び代謝性疾患でした。32230本の論文を精査し、基準に見合う158本の論文を選別し、メタ解析に供しました。

<レット症候群との関係>

進行性神経疾患である「レット症候群」で、「61%」と極めて高率にASD現象を伴うことがわかりました。この疾患は、オーストリアのレット博士によって1966年に発見され、ほとんどの場合、女性に発症することが知られています。X染色体に原因遺伝子（methyl CpG binding protein 2, （MECP2）が存在し、この遺伝子の異常を来すと男子では生存が非常に難しいことがその理由です。MECP2遺伝子はレット症候群の唯一の原因遺伝子です。正常に生まれ、生後６ヶ月から18ヶ月頃に運動機能退行が生じ、「食べる」「持つ」など目的に応じた運動行動に障害が生じ、さらに歩行困難に陥ることや、会話や、凝視も難しくなるという、特徴的症状を認めます。また知的障害も認められます。15000人にひとりの割合で発症するといわれています。一般のASDが男子に圧倒的に多いという事実から、女子に多発するレット症候群は、ASDの原因を探る上では、他のバイアスによる混乱が少なく、望ましい研究対象となりうるのではないか、と考えられています。MECP2遺伝子の機能を解明することは、レット症候群だけでなく、一般のASDの治療・介入にも役立つアイデアが得られる可能性が期待されています。動物実験のレベルでは、BDNFブースター、セロトニンアゴニスト、NMDA受容体作動薬が、治療効果があるとされ、臨床応用されようとしている段階です。

＜結節性硬化症との関係＞

「結節性硬化症」は、「37％」と高率でASD現象を認めることがわかりました。「結節性硬化症」とよばれる疾患は、顔面血管線維種、てんかん、知的障害の３つが、特徴的症状とされます。脳内に1cmの以上の大きさを持つ腫瘍「上衣下巨細胞性星細胞腫」が、結節性硬化症の鑑別診断を受けた患者の６％以上に認められ、小児期から思春期にかけて細胞腫は急速に増大し、頭痛や吐き気等の症状をもよおすことがあります。海外では6000人に１人の割合で発症すると推算されており、日本国内でも１万人以上の患者がいると考えられています。原因遺伝子は、細胞増殖や細胞の大きさを制御する「TS1」「TS2」と呼ばれる2種類で、この２つの遺伝子によって、その経路の下流に存在する「mTORC1」の機能が制御されています。結節性硬化症では、TS1、もしくはTS2の遺伝子異常によって、mTORC1が持続的に機能亢進されるため、体のいたるところに腫瘍が形成されます。腫瘍形成に随伴して、種々の症状を引き起こすことから、腫瘍形成の抑制を目的に、mTORC1阻害剤が汎用されています。代表的な腫瘍阻害剤は、「エベロリムス」で、すでに「結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫」の治療薬として承認されています。このmTORC1阻害剤による治療が、「結節性硬化症に頻発しているASDの社会交流障害の改善の可能性がある」という仮説に基づきデザインされたマウスを用いた研究では、この仮説を支持する報告が行われています(Sato, A., Kasai, S., Kobayashi, T., Takamatsu, Y., Hino, O., Ikeda, K., & Mizuguchi, M. (2012). Rapamycin reverses impaired social interaction in mouse models of tuberous sclerosis complex. Nature communications, 3, 1292.)。mTORC1阻害剤は、今後、ヒトASD様行動の改善を目的とした治療剤として期待されるでしょう。

＜脆弱X症候群＞

「脆弱X症候群」には、ASD現象が「26％」に認められました。脆弱X症候群は遺伝性の疾患で、主に「知的障害」や「精神発達障害」、「ASD様症状」が出現します。原因は、「FMRP」（fragile X mental retardation protein）蛋白の欠失とされます。ヒトを対象とした臨床研究では、FMRPの異常によって過剰に活性化したmGluR5 （代謝型グルタミン酸受容体５）を抑制するため、mGluR5阻害剤などが使われています。この阻害剤が、ASD様症状にも効果がある可能性が期待されることから、マウスを用いた研究で、常同行動が減少し、社会交流障害の改善効果を認め、今後ヒトへの応用研究について期待されています (Silverman, J. L., Smith, D. G., Rizzo, S. J. S., Karras, M. N., Turner, S. M., Tolu, S. S., ... & Crawley, J. N. (2012). Negative allosteric modulation of the mGluR5 receptor reduces repetitive behaviors and rescues social deficits in mouse models of autism. Science translational medicine, 4(131), 131ra51-131ra51.)。

実は、ここに紹介した治療薬が、「人間」のASD様症状に対し効果があるか否か、を検討するといっても、いまだ対象者や効果の判定方法等、研究計画には、大きな問題が立ちはだかります。鑑別診断ですら専門的技術を要するわけですから、さらに個々の治療の効果を観察することは容易ではないことは想像に難くありません。かつ今回例に挙げた疾患には、知的障害も伴う症例も含まれ、実施には一層の困難をともなうでしょう。まずは、ASDを正確に診断できる体制を整えたうえで、治療効果を判定していくという研究環境のスタンダードを整えることは必須でしょう。もちろんそんなことは、ボトムアップ方式の研究だけでなく、トップダウン形式の研究を含むASD関連研究全般に言えることだと思います。

あらためてASDの治療法開発への道のりはかなり遠いものと実感してしまいます。しかし、生きづらさを伴うASDの症状は、本人はもとより家族にとっても、生涯を通して「生活の質」そのものに影響してくるものです。教育・福祉・医療、様々な立場からの介入・治療法について改善策を問い続ける継続的なアプローチを望みます。