大動脈弁狭窄症は、主に加齢によって生じやすいといわれる心臓の弁の障害です。全身に血液を送り出す装置である「大動脈弁」の開きが悪くなるため、血流が体全体に送り出しにくくなります。一般的に無症状のまま経過することが多いのですが、徐々に病態が進行し、ついには、胸痛が現れ、狭心症を呈したり（狭心症と呼ばれる状態です）、突然意識を失ったり（失神）、また、息苦しさや足のむくみが出現（心不全の状態です）したりする事態に見舞われることもしばしばです。この分野の国内最先端施設である慶応大学のHPによると、狭心症が出現すると、約5年、失神の場合では約３年、心不全ではわずか2年で命を落とすことになると示されています。
同病院では、症状が出現する前に外科手術をすることを勧めていますが、手術のハイリスクの患者さん（例 高年齢者等）には侵襲の少ない、カテーテル治療を施しています。またこの治療法は、2013年10月から日本で保険診療として扱われています。
先んじて、ヨーロッパでは、２０００年初頭からこの手法が用いられており、２０１５年末には、ドイツから２００７年から２０１３年までの成績をまとめた結果が報告されました。
Reinöhl, J., Kaier, K., Reinecke, H., Schmoor, C., Frankenstein, L., Vach, W., ... & Zehender, M. (2015). Effect of Availability of Transcatheter Aortic-Valve Replacement on Clinical Practice. New England Journal of Medicine, 373(25), 2438-2447.
この報告によると、2007年にカテーテルを用いた大動脈弁置換術の症例は、わずか144例だったものが、2013年には、9,147例にのぼり、外科手術よる症例数7,048例を凌駕するようになりました。外科手術療法を施された患者の平均年齢は、70歳、一方でカテーテル療法を受けた患者の平均年齢は、81歳と、顕著な年齢差を認めました。20％以上がハイリスクグループとされるユーロスコアを用いて、術前のリスクを試算すると、カテーテル療法で、22.4％、手術療法で6.3％と、カテーテル療法を行われた患者の多くがハイリスク患者であったことがわかりました。
カテーテル療法での院内死亡率は、2007年の13.2%から2013年の5.4％へと、有意な死亡率低下を認め（P<0.001）、術式の安全性の飛躍的な向上が示されました。脳卒中については、2007年の3.5％から2013年の2.6％と有意差はなく、やや低下傾向を認める程度にとどまりました（P=0.12）。高いリスクを理由に外科手術が施せず、死を待つほか選択肢のなかった高齢患者でも、安全に救命できる手段として、このカテーテルを用いた弁置換術は安定的な地位を確立しつつあるようです。
術式の安全性が確保されるという大きな利点を得た上で、現在最も議論されている問題は、未だ、脳卒中発症率が顕著な低下に至らないという点です。この原因解明に向け一筋の光が差すといってもいい論文が昨年発表されました。要約すると、研究では、患者によっては、人工弁に血栓が取り付いて、脳卒中を誘発する可能性があると示唆しています。人工弁に血栓がとりつくと、弁の動きが悪くなるため、弁の動きについてその詳細を調べることで、この問題を解き明かすことができたのです。
研究は、ニューイングランドジャーナリストオブメディシンに報告されました。
Makkar, R. R., Fontana, G., Jilaihawi, H., Chakravarty, T., Kofoed, K. F., de Backer, O., ... & Friedman, J. (2015). Possible subclinical leaflet thrombosis in bioprosthetic aortic valves. New England Journal of Medicine, 373(21), 2015-2024.
本研究では、次の３つの研究「ポルティコ・イデ研究、リゾルブ登録、サボリー登録」に含まれる、187人のデータが解析されました。ポルティコ・イデ研究では、FDA未認可のポルティコ弁が用いられました。登録研究では、すでにFDAで認可されたサピエンXT弁などが用いられました。挿入された人工大動脈弁の動きは、4次元CTによって解析され、人工弁の動きが評価されました。正常の動きよりも50-70％の低下を呈する症例を1)軽度な弁膜の動きの低下、70％より大きい割合で低下するものを２）重篤な弁膜の動きの低下、と定義されました。この定義で分類した結果、ポルティコ•イデ研究では、弁置換を受けた患者の40％に、人工弁膜の動きの低下が認められ、FDAで認可されたサピエンXT弁にも同様の異常が見いだされました。
さらに個々の症例を検討した結果、弁膜の動きが低下していた患者の脳卒中あるいは一過性脳虚血発作を呈する頻度は、弁膜の動きが正常な患者に比べ、有意に高くなることが明らかとなりました（18%対1%、P=0.007）。
さらに弁膜の動きの低下について、ワーファリン（抗凝固療法）使用による影響を検討した結果、ワーファリン（抗凝固療法）使用症例群で、2種の薬剤による抗血小板療法を施行している症例群に比較し、弁膜の動きの低下比率が低いことがわかりました（ワーファリン症例8人中0人、抗血小板療法41人中21人、P＝0.007）。そして、経過中、抗凝固療法を受けている症例11人全員の弁膜の動きの正常化を認めましたが、抗凝固療法を受けていない症例10人中9人の弁膜の動きの低下は持続するという結果を認めました。
この研究から、「抗凝固療法を導入」によって、弁膜の動きの正常化だけではなく、脳卒中も予防できることが明らかとなりました。「人工弁誘発を疑う脳卒中発症」という問題の解決へ、一歩前進できたことは、喜ばしいことです。
さて、本研究の報告によって、実は、今回の件で、一旦中止になっていた、ポルティコ・イデ研究も再開されました。
ただし、ポルティコ・イデ研究の問題点は、サンプルサイズ(症例数)が187人と小さいため「抗凝固剤を使用すれば、カテーテルによる人工弁置換術には問題なし」という結論の妥当性・信頼性について疑問が残ります。弁膜の動きの低下・脳卒中の発症という生命に直結する重大な課題であること、また、高齢化によって膨大な数の術式が行われている現状では、データの科学的妥当性・信頼性が強く求められているのです。
今後は、より大きなサンプルサイズで、長期に観察を行い、（１）人工弁の弁膜の動きの低下について、正確な頻度を調査する。人工弁の種類による差の有無について検討する。外科手術による人工弁置換における頻度も調査する。（２）弁膜の動きの低下の原因が、血栓によるものなのかどうかその詳細を検討する。弁膜の動きの低下が生じるその時間経過を調べる。（３）弁膜の動きの低下と、脳卒中、一過性脳虚血を引き起こす頻度との関係を明らかにする。（４）弁膜の動きの低下の治療法として抗凝固療法が正しいのかどうか検討する。（５）弁膜の動きの低下の早期診断、経過観察の手段として、どの画像診断が適切かを検討する。（６）現段階で、よりリスクの低い患者にもカテーテルによる弁膜置換術の適応を拡大すべきかどうかを明らかにする、ことが必要となります。
現状では、ワーファリンを使用しながら、弁膜の動きを定期的に観察し、安全を期していくこと、なにか不測の事態が生じた際には、早急活適切な対応をすることが、賢明な状況と考えられます。新しく、便利な技術を安易に無批判に取り入れるのではなく、クリティカルな視点を持ち、問題点があれば、即座に是正していく、そういった医学的な解決能力が医療側に強く求められることでしょう。
