愛し野塾 第56回 双極性障害（いわゆる躁うつ病）の特効薬の探索

＜2016年1月暴風雪・・・＞

「双極性障害」、いわゆる「躁うつ病」は、「うつ」の症状に加え、その真反対の「躁」の状態も現れ、うつ状態と躁状態が繰り返し生じる気分障害です。躁状態では、「前向きに物事を捉えて積極的に行動的できる」といった健康的な精神状態のレベルを超えて、「全能感に溢れ、自身の正常の認知下ではありえないレベルの常軌を逸した行動をとる」といった病態を認めます。「多弁になる」、「優越感を逸脱し、相手に対して無用に攻撃的になる」、また「興奮状態が続き、アグレッシブな行動が継続する」、「気が大きくなり、とんでもない額の借金をつくる」、こういった行動の結果として、社会性信頼の失墜にまで及ぶ可能性のある重大な精神疾患です。心理・社会的療法や薬物療法といった手段を用いて、適切な精神状態を維持し、社会・家族・友人とのつながりを保つことは、治療過程において重要なポイントとなります。

ただし、うつ病と異なり、複数の遺伝子の関与も大きく影響し、ストレスなどの環境的要素が発症の原因となるのかどうかは明確に示されているわけではなく、心理療法の有効性の実証データ等は、臨床応用には、未だ必要十分とは言いがたいものです。しかし、薬物療法となると、副作用に関する不安も加わるのでしょう、どの薬物を選択すべきか、また長期的な有効性への疑問等、確定的な治療方法があるわけではなく、患者は容態が一時的に安定すると、治療を中断してしまう傾向があり、結果として症状悪化の原因のひとつになっていることもしばしば見受けられます。そもそも、症状を予防する目的で薬を服用し続けること自体、効果があるのかどうか、という強い科学的な裏付けがあるとは、言いがたい状況でした。

さて、ブレイクスルーとなったのが、2010年に発表になった前向きの2重盲見試験である「バランス研究」です。この研究では、この「躁うつ病の薬物治療」について科学的な検証がなされました。王道とされてきた躁うつ病患者の薬物「リチウム」（日本での治療薬、リーマス）が、「バルプロ酸」（日本での治療薬、デパケン）との＜併用療法＞によって、躁うつ病の再発予防効果を著しく向上させることが、科学的に証明されたのです。この研究以後、医師も積極的に、予防策を取ることができるようになりました。

さて、今回ご紹介する論文は、躁うつ病の、「うつ状態」の治療に注目したものです。英国オックスフォード大学ゲッデス博士らによってランセット•サイキアトリーに発表されたばかりです。

Geddes, JR, Gardiner, A, Rendell, J, and on behalf of the CEQUEL Investigators and Collaborators. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL): a 2 × 2 factorial randomised trial. LancetPsychiatry. 2015; (published online Dec 10)

躁うつ病のうつ状態の「うつ症状」は、大うつ病と臨床的な違いがありません。しかし、「躁うつ病におけるうつ状態の特効薬がない」という認識が前提となり、躁うつ病のうつ症状の治療について、「効果があるかもしれない」とされる複数の治療薬を患者の容態に合わせて、組み合わせて処方するといった方法がとられてきました。大うつ病で処方する抗うつ薬、統合失調症で処方する抗精神病薬、てんかんで処方する抗痙攣薬がその代表格です。しかし、問題となるポイントは、前述のように大うつ病では有効な抗うつ薬では、躁うつ病のうつ状態には、有効性が低いことです。その上、大うつ病の抗うつ薬の使用が、反って躁状態の症状を悪化させ（治療期発現感情交代と呼ばれます）、最悪の場合、患者に強い自殺願望をもたらすといった副作用を認めるケースもあることから、処方は非常に難しい問題です。多くの治療ガイドラインで、抗うつ薬は節度を持って使用し、できれば、効果の異なる薬剤を複数組み合わせるよう勧めています。イギリスのガイドラインでは、ファーストラインとされる治療薬は、抗うつ剤のプロザック（日本未発売）にジプレキサ（否定型抗精神病薬）を加えた薬物療法か、クアチアピン単剤となっています。抗うつ剤であるプロザックの入った前者の薬物療法には、副作用の観点から疑問があり、クアチアピンは、短期的には有効だが、長期的には有効性が乏しく、副作用が多いことが知られています。

そこで、今回の研究では、クアチアピン（日本では、セロクエル）に、ラモトリジン（日本では、ラミクタール）を追加投与し、クアチアピン単剤に比較して、有効性が高まるかどうかを、もっとも厳格で科学的に信用度の高い手法である、前向き2重盲見試験で、検討されました。

研究は、英国の27の医療機関で行われ、研究対象は、16歳以上で、DSM-IVの躁うつ病Iあるいは、IIと診断され、うつ症状のために新規に治療が必要と診断された患者でした。観察期間は2008年から2012年の間、また対象者は、ラミクタールを追加する群(101人)とプラセボを追加する群(101人)に無作為に振り分けられました。ラミクタールに見られる、短期的な作用は弱いものの長期的に効果が持続する特徴を利用したのです。研究では、簡易抑うつ症状尺度（QIDS-SR16）を用いて、自己申告法により、抑うつ状態を点数化しました。

結果は、セロクエルにラミクタールを加えた場合、プラセボを加えた場合と比較して、12週の段階で、抑うつ状態は、1.73点の低下（p=0.066p）、1年後の段階で、2.69点の低下（p=0.017）でした。短期的にも長期的にもラミクタール追加は抑うつ状態の治療に有効であることが示されました。

この論文の問題点は、（１）サンプルサイズ（対象者数）が小さいこと、（２）長期では、研究の脱落者が多かったこと（12週間の段階での脱落者は、プラセボで20人、ラミクタール追加群で18人と少なかったものの、52週間の段階では、前者で54人、後者で、45人と参加者の半数に及んでしまいました）。ただし、精神疾患における前向き2重盲見試験では、脱落者が多いこと、特に試験経過１年の段階では、脱落者は半数以上に至る傾向がある、という事情を勘案する必要はありそうです。また、自己申告法を用いたことで評価にバイアスがかかる可能性も気になる部分です。この点について、シドニー大学のモーリ博士は、「自己申告であるが故に、実地臨床の現場でみられる患者の状況そのものを反映している可能性が高く、今後は、スマートフォンなどのテクノロジーが進歩している事情をふまえ、ますます、自己申告による方法が活用される機会が増えるであろう」とコメントを寄せています。こうした自己申告の評価法が研究手法として今後増えて行くことの多くの利点については異論がないところですが、同時にその意義とバイアスについて考慮した丁寧な分析が求められることになるでしょう。

躁うつ病は治療が難しい病気です。しかし、妥当性のある科学的な手法と厳格な分析・検討によって、安全かつ効果的な治療法の探索は今後、更に飛躍するものと考えます。薬物治療＝副作用と嘆くだけではなく、治療法の根拠を先ず認識することもまた私たちにとって必要なように考えますが、みなさんは、いかがお感じになるでしょう。

愛し野塾 第55回 敗血症の治療戦略のポイントは13シリーズレゾルビンか！

細菌やウイルスなどの病原体は、そこかしこに存在し、風邪や肺炎などの原因となることはいうまでもありません。しかし、高齢者や、糖尿病や抗がん剤治療などによって免疫力が低下しているひと、あるいは、侵入した病原体の感染能力が高い場合には、病原体は血液にのって全身に運搬され、各臓器に感染症が拡大し、最悪の場合、全身性の炎症反応によって命を脅かす病態にまで悪化します。これを敗血症と呼びます。

国内の敗血症罹患数については、統計上不明ですが、米国だけでも年間75万人とされ、20-30％の非常に高い致死率を示しています。致死率の高さは国内でも同レベルと推測されます。重症敗血症に対する有効な治療法は未だなく、抗生物質に抵抗性をもつ細菌感染も増えている昨今の状況を考えると、新たな治療戦略の考案は火急の課題なのです。

「敗血症の高い致死率」の原因は、感染症によって惹起される急性炎症性反応を初期段階で抑えられないことだろうと推測されています。この炎症反応を抑えるために臨床で汎用されている薬物には、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗TNF抗体などがありますが、残念ながら、こうした薬剤の有効性は数々の臨床試験において確認できたものはひとつもありません。つまり、科学的根拠がないものの、治療手段がほかにないからいたしかたなくしている、というのが実情です。こんな案配では敗血症患者さんの生存率が改善しない理由は論ずるに値せず。そこで、近年、研究者たちは、様々な角度からのアプローチを模索してきました。

まず、既に体に備わっているメカニズムのなかに炎症反応を抑える因子があるのではないかという仮説がたてられました。この仮説に基づいた研究では、ω−３脂質であるEPA、DHAから合成される、レゾルビン、プロテクチン、マレシンと呼ばれる因子（SPMsと呼ばれます）が発見されてきました。これらの因子は、炎症反応開始後4時間から増加しはじめ、12時間で最大となり、炎症反応の収束、及び細菌の除去に重要な役割を果たしていることが明らかになってきました。

次に、上記の炎症反応収束作用を補填する、あるいは、増強することで敗血症治療の新たな戦略を立てられるのではないか、という仮説に基づいて研究が行われました。先述したSPMsは、発見という点では進展があったものの、炎症の超初期（4時間以内）に役割を演じている因子の存在が不明だったことから、数あるSPMsの相互作用を統合するまでに至らず、この手法は絵物語にしか過ぎませんでした。しかし、今年、ハーバード大学のダリ博士らが、内在性の防御因子で、敗血症の超初期に役割を演じているとされる新しい物質を発見し、脚光を浴びています。新規13シリーズレゾルビンと命名された物質の発見は、今後の敗血症の治療の有効性を飛躍させるかもしれない、大変興味深い知見として注目されています。

Dalli, J., Chiang, N., & Serhan, C. N. (2015). Elucidation of novel 13-series resolvins that increase with atorvastatin and clear infections. Nature medicine, 21(9), 1071-1075. 

本研究では、病原体の体内への侵入の初期に起きる自然免疫の反応を実験系に採用しました。好中球が血管内皮細胞に接着する現象です。この接着がトリガーとなって、これまで知られていないω−３脂質由来の新しい炎症抑制物質が細胞外に放出されると考えたのです。まず、好中球と血管内皮細胞を試験管内で共培養し、その培養液から脂質成分を抽出しました。病原体（大腸菌）で敗血症が生じて100％死亡が生じるマウスモデルに、あらかじめこの脂質成分を投与しておきました。その結果、約半数のマウスが生存し、使用された培養液中に炎症抑制物質が含まれていることが示唆されました。

ダリ博士らは、＜好中球と血管内皮細胞の培養液＞に注目し、あらたな炎症抑制物質を精製する目的で実験・分析を繰り返し、培養液中に新たな物質を発見しました。これらは、RvT1、RvT2、RvT3、RvT4と名付けられ、マウスによる実験系によって大腸菌感染を誘導した初期（4時間未満）にRvT群が出現することが確認され、炎症開始直後から活動する物質であることが示唆されました。敗血症患者では、健常人に比較して「RvT群の血中濃度の上昇」を認め、ヒトでも炎症に反応してRvT群が産生されることが示唆されました。

in vitro系(生体外で環境条件を整えた方法)の実験によって、RvT群は、マクロファージに作用し、活性酸素の合成量を上昇させ、病原体の貪食を促進することがわかりました。敗血症マウスモデルを用いた実験によって、RvT群投与が全身性の炎症を終息させるだけでなく、生存率を改善させることを認めました。敗血症の治療に使える道筋がついたともいえましょう。

この新たに発見された物質は、①内皮細胞でEPAから中間体である13−HDPAが形成され、②好中球に運搬、③最終産物が形成される、という経過を経て形成され、内皮細胞では、COX-2と呼ばれる酵素が合成系に決定的な役割を果たしていることが明らかになりました。COX-2は、コレステロールの合成抑制剤であるアトルバスタチンによって活性化され、鎮痛薬である、セレコックスによって、抑制されることが知られています。病原体を投与した動物実験では、アトルバスタチンをあらかじめ投与することによって、生存率が上昇することを認めています。

残念ながら、未だヒトを対象にRvT群投与は試行されておりません。今後は臨床試験による有効性・サイドイフェクトに関する解析は必須で、時間を要することは確実です。しかし、すでに人体に存在する脂質ですから、投与経路さえ怠らなければ、安全にデリバーすることはそれほど難しくはないものと見込まれます。一方で消極的な研究報告が発表されたばかりなのも気になります。アトルバスタチンを含むスタチンを呼ばれる薬剤には、敗血症の生存率改善効果がないとする論文です。この論文内容との整合性を解決することは容易ではありませんが、ノースカロライナ大学のリー博士らは、＜アトルバスタチンのターゲットとされるCOX-2の遺伝子多型がある場合には、スタチンの効果を認めない＞といった可能性について、論じており、今後、この方向での研究の進捗が望まれます。つまり、COX-2の遺伝子型に応じて、スタチンの効果が上がる場合には、敗血症にもスタチンが有効である可能性があるというのです。

SPMsの全貌は、ハーバード大学のサーハン博士により解明されてきました。紹介した研究もまた同博士の指揮下で遂行された研究でした。敗血症治療の革新的進歩に及ぼすサーハン博士の功績には心服するばかりです。今後はこういった研究の議論を踏まえ、COX-2のインヒビターとなる薬剤の使用については慎重に配慮を払わなければならないと考えます。