第88回 愛し野塾 運動するとがんリスクが減るのか

運動を習慣とすることで、心臓病リスクや全死亡リスクが低下することが知られています。さらに、 大腸がん、乳がん、子宮内膜がんなどの悪性疾患の発症についても運動が「発症を抑制する」という利益をもたらすことは、過去の研究から示されてきました。しかし、他のがんについての運動の効果は、未だ結果は明瞭に示されておらず、信頼できる研究が期待されていました。特に私たち日本人に多い「肺がん、胃がん、食道がん、肝臓がん、すい臓がん、前立腺がん、直腸がん、膀胱がん」については、「運動による抑制効果があるのかどうか」、興味のあるところです。

これまで、「運動とがん発症に関するコホート研究」は、何百という単位で行われてきました。しかし、客観性のある明確な研究を検索しても、なかなかみあたりませんでした。その理由は、第一に、登録人数が少なく、解析に適切な条件が得られなかったこと、第二には、登録人数を増やし条件をそろえたメタ解析では、さまざまな研究結果を統合する手法上の問題として、「余暇」にする運動を対象にした研究結果と、「仕事上」の労作を対象にした研究結果を分類せず解析したり、「前向き」及び「症例対照」のコホート研究の結果を混同して解析しており、統一的見解が出せる状況ではなかったと論じられています。

本研究は、調査対象を「余暇に行った運動」に条件を絞った、12本の「前向き」のコホート研究を抽出し、メタ解析を行い、26種類のがんについて発症リスクへの効果を検討した結果が発表されました。登録人数は、144万人と規模が大きく、本研究結果もその信頼性が高く評価され、注目を集めています。

Moore, S. C., Lee, I. M., Weiderpass, E., Campbell, P. T., Sampson, J. N., Kitahara, C. M., ... & Adami, H. O. (2016). Association of leisure-time physical activity with risk of 26 types of cancer in 1.44 million adults. JAMA internal medicine, 176(6), 816-825.

米国がん研究所コホート•コンソーシアムの身体活動コラボレーションが主体となって研究が行われました。12本の研究の内、8本が米国から、４本がヨーロッパのものでした。

余暇の運動とは、個人の裁量で「健康増進・維持のためにおこなった運動」と定義されました。中程度の負荷（３メッツ以上、時速４km程度の歩行に相当）、および、高度な負荷の運動（６メッツ以上、時速７km程度のジョギングに相当）を行ったかたを対象にしました。１週間あたりの運動量の中間値は、８メッツ時間（時速５km歩行であれば2.5時間）でした（全体の幅は、４−22メッツ時間）で、米国の平均的運動量に相当するものでした。

「がん診断」の確認は、99％がカルテと病理結果によって行われ、少なくとも「1種類で300症例のデータが採集できた」、26種類のがんについて、個別の解析が行われました 。

研究参加時は、がんを発症していないかた 144万人が調査対象とされました。57％が女性で、平均年齢は59歳でした（調査対象は19歳から98歳まで）、BMIは26でした。

身体活動レベルが高い群の特徴は、若年者である事、教育レベルが高め、BMIが低め、喫煙率は低めである傾向を認めました。

11年の観察期間中、18万5932症例の「がん」が見いだされました。

結果

運動量の多い群（10段階に分類された運動レベルのうち最高ランクのグループ）は、運動量の少ない群（10段階中、最低ランクのかた）に比べると、「７つのがん」で、20％以上のがんの発症リスクの低下を認められました。食道がんが42％減少（P＝0.01）、肝臓がんが27％減少（P＝0.04）、肺がんは、26％減少（P＜0.001）、腎臓がんは23％減少（P＜0.001）、胃噴門ガンが22％（P＝0.02）、子宮内膜がんが21％（P＝0.003）、骨髄性白血病（P＝0.002）でした。
10−20％の発症リスク低下が認められたがんは、骨髄腫、大腸がん、頭頸部がん、直腸がん、膀胱がん、乳がんでした。まとめると「13種類のがん」で運動による発症リスク低下が有意に示されました（食道がん、胃噴門ガン、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄性白血病、頭頸部がん、直腸、膀胱、骨髄腫、大腸、子宮内膜、乳がん）。

一方で、前立腺がんは５％増加（P＜0.001）、悪性黒色腫は27％増加（P＜0.001）でした。

すべてのがんについて分析した結果、身体活動度が高いとがんの発症リスクは、７％減少することがわかりました。

バイアスとなることが予想される「体重」を考慮し、BMI補正を行うと、肝臓、腎臓、胃噴門がんでは、発症リスクが５−11％低下し、子宮内膜がんは、運動量の大小による有意差がなくなりました。しかし、その効果量は、全体的に大きいものではなく、運動による発症リスクが低下した13個のがんのうち、BMI補正後も10個のがんは、有意差を保っていました。

肺がんについては、「BMIを25以下に限定した場合」、むしろ、発症リスク低下傾向が増強され（P＜0.002）ましたが、「非喫煙者に限定した場合」、発症リスク低減効果は逆に消失していました。子宮内膜がんの場合、BMI25以下に限定すると、運動による発症リスク低下効果はなくなっていました。

今回の研究の結果から、過去の研究で示唆されてきた、「運動による大腸がん、子宮内膜がん、乳がんの発症リスク低下作用」が改めて確認されただけでなく、新たに「食道がん、胃噴門ガン、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄性白血病、頭頸部がん、直腸がん、膀胱がん、骨髄腫」でも、運動によって発症リスクが低下することが顕著であると示された意義は大きいものと考えられます。これまでの調査結果から、運動による発症リスク低減効果が少ないのではないか、と疑問視されていた食道がん、胃噴門がんで、明らかなリスク低下が示されたこと、さらには、2013年、2014年と、運動による発症リスク低下作用は認められないというメタ解析の調査発表が続いていた腎臓がんと膀胱がんでも発症のリスク低下を示したことは特筆されることでしょう。同様に、骨髄性白血病、骨髄腫でも、2015年のメタ解析結果で運動の効果はなしと判断されていましたが、本研究によって運動のがん発症抑制効果が明らかとなりました 。100万人を超える人数を揃え、調査条件を厳しく絞り、統計的有意な結果が得られたことは、結果として学界での高い評価に結びついたのです。

運動による体重減少の結果、二次的にがん発症リスクを低下させるのだろうという従来の考えを支持する結果が、肝臓がん、胃噴門がん、腎臓がん、子宮内膜がんで認められましたが、一方で、体重減少だけでは説明できないことも浮き彫りとなりました。今後「がん発症抑制メカニズム」の解明のために、すでに体重以外のメカニズムとして示唆されてきた、炎症、免疫、酸化ストレスに対する運動の影響について微細な検証が期待されます。

肺がんと子宮内膜がんについては、BMIが25以下の場合、運動の効果を解析する上でバイアスとなっていることがわかりましたが、そのほかのがんでは、BMIは、バイアスとはなっていませんでした。つまり、肺がんと子宮内膜がん以外のがんの場合、体重の大小に関わらず、運動をしっかりすることで、発症を抑えられる可能性があると示されたのです。大変わかりやすく、多いに参考になる知見だと思うところです。「運動をすれば、多くのがんを予防できる」ということは確からしい内容と考えられるからです。

さて、一方で、「運動量が増えると前立腺がんが増える」ことについては、どのような説明が可能でしょうか。実は、本研究では、進行性のがんと非進行性のがんにわけた解析を行い、進行性がんでは、運動は発症リスクに与える影響がありませんでした。非進行性のみで、運動による発症リスク増大が認められたのです。この結果から、運動を良くする人のほうが、前立腺がんのスクリーニングを良くしているため、非進行性のがんが発見されやすかったのではないか、との推測が示されています。今後のさらに詳細な検討が必須と判断します。

悪性黒色腫については、運動時間が増えれば、日光に暴露する時間が増えることから理解しやすいのですが、過去の論文を渉猟すると、運動で悪性黒色腫の発症が抑えられると真逆の見解もあり、いかに参加数の少ない解析結果が危ういものか、を暗示しています。

今回示された結果は、観察研究から得られたものですから、食事、喫煙に伴う発症への影響を注意深く解析したとはいえ、いまだ考慮されていないバイアスが関与している可能性は否定できないところです。また、運動量は自己申告によって記録され、正確性に欠ける可能性があります。採用された研究によっては、運動負荷量を正確に記述していないものがありました。今後より運動量算定の信頼性をあげるべく、追試を行っていく予定であるいうことですから、期待をしたいと思います。

運動をすることで、特に、食道がん、胃噴門がんをはじめとする13種のがんの発症リスクが低下することが示されたことは、予防医学界には非常に強いインパクトを与えました。糖尿病、高血圧などの生活習慣病、心筋梗塞、狭心症などの心血管疾患を予防治療する方法としてだけではなく、「がん予防の有効な手段である運動」を見直すときが来たようです。運動をするにはいい季節となりました。一日20分、1.6kmを目安に、運動を楽しく続けましょう。

第87回 愛し野塾 適切な血圧とは

　　

　血圧管理は、「どの値をターゲットとする事が適切なのか」という論争は、いまだ渦中にあります。上の血圧（収縮期血圧）が140mmHg、下の血圧（拡張期血圧）が、90mmHgを超えると高血圧の診断が得られます。高血圧と診断された後、血圧を下げることで、心筋梗塞、脳卒中などの心血管リスクを低減することは、わかっていますが、では、どの値にまで血圧を下げるのが適当なのかがいまだ決着がつかないのです。実は、信頼度の不十分な観察研究のデータをもとに「血圧は下げれば下げただけ、良い」といわれる時代が長く続いていました。しかし、昨今、この学説を覆す、信頼度の高い大規模臨床試験が多数報告されるようになり、この考え方に疑問が呈されました。

　まず、２本の研究論文で、「上の血圧をある一定の血圧より低下させても、心血管病リスクを低下させる効果がない」と主張され、別の8本の研究論文にいたっては、「上の血圧をある一定以上低下させると、逆に心筋梗塞や脳卒中のリスクが上昇する、いわゆる、「J―カーブ効果」と呼ばれている現象が存在する」という主張がなされ、上の血圧は下げるにしても、140−130mmHgまでが適切であろう、との考え方が支配的となりました。

　しかし、この考え方に真正面から反対する研究成果が、昨年ニューイングランドジャーナルで発表になりました。この研究は「スプリント研究」と呼ばれ、9000人余の患者をランダムに強化療法群と標準療法群に割り付けるという、厳格な手法で行われました。その結果、上の血圧を121mmHgまで降圧することによって136mmHgまで降圧したグループよりも、25％も統計的有意に心血管病リスクが抑制されることを認めたのです。「血圧は下げるほどよい」、という古い学説を改めて支持する内容だったのです。この調査報告は、信憑性が高いと評価される一方で、依然、この考え方を否定する10本の論文との齟齬によって、「適正血圧の議論」が再燃し、日常臨床の現場は混乱した状態が続いていました。

　さて、今回（2016年８月）、「冠動脈に病変を有する患者の症例では、血圧の下げ過ぎによって心筋への障害を惹起すること可能性から血圧の下げすぎは危険である」という仮説のもと、研究対象を冠動脈疾患のあるかたに絞って、血圧の適正値について示唆する論文が、ランセットに発表になりました。

Vidal-Petiot, E., Ford, I., Greenlaw, N., Ferrari, R., Fox, K. M., Tardif, J. C., ... & CLARIFY Investigators. (2016). Cardiovascular event rates and mortality according to achieved systolic and diastolic blood pressure in patients with stable coronary artery disease: an international cohort study. The Lancet. 

　対象は、２００９年から２０１０年の間に登録され、冠動脈疾患を持つが、容態が安定している患者２万２千672人でした。国際協力プロジェクト「クラリファイ」研究として、45カ国が参加しています。最高血圧と最低血圧を測定し、10mmHgごとに患者をグループ分けしています。主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合項目に設定されました。収縮期血圧が[120−129mmHg]／拡張期血圧が[70−79mmHg]の群をレファレンス群（参照群）と設定しました。治療による介入試験ではなく、登録者の経過を観察する手法が採用されました。

結果

対象者の平均年齢は、65.2歳、75％が男性で、57％が白人でした。収縮期血圧が高い群に比べて、低い群は、年齢が若く、痩せ型で、男性、糖尿病罹患がなく、喫煙者が多い傾向にあり、心筋梗塞の発症率が高く、経皮術施行率が高く、脳卒中率が低く、血中HDL-C、LDL-C濃度が低めでした。拡張期血圧が低いかたは、年齢が高く、痩せ型で、女性、糖尿病、非喫煙者、LDL-C,HDL-Cが低い傾向にありました。平均血圧は、収縮期が133.7ｍｍHg、拡張期が78.2ｍｍHgでした。経過観察期間中、血圧の変動は、２ｍｍHg以下でした。平均観察期間は、5.0年で、2,101人（９.3％）のかたが、主要評価項目の条件を満たしました。

収縮期血圧が120−129mmHg群（参照群）と比較すると、

l  140−149ｍｍHgの群では、主要評価項目のハザード比（HR）は、1.51（51%のリスク上昇）。

l  150ｍｍHg以上では、HRは、2.48（148%のリスク上昇）

l  120ｍｍHg未満の群でも、HRは、1.56（56％のリスク上昇）

l  「J−カーブ効果」が認められました。

拡張期血圧が70−79ｍｍHg群（参照群）と比較すると、

l  80−89ｍｍHgで、HRが1.41（41%のリスク上昇）

l  90ｍｍHg以上で、HRが3.71（271%のリスク上昇）

l  60-69ｍｍHgで、HRが1.41（41%のリスク上昇）

l  60ｍｍHg未満で、HRが2.01（101%のリスク上昇）

l  収縮期血圧で認められたのと同様に低過ぎによるリスク上昇を認める「J−カーブ効果」が認められました。

低過ぎる血圧によってリスクが上昇する「J−カーブ効果」は、「心血管死」「全死亡」「心筋梗塞」「心不全」では、認められましたが、「脳卒中」では、認められませんでした。すべての結果は、糖尿病、脳卒中の既往、心不全、血管再建術、慢性腎臓病の有無に影響を受けていませんでした。

ただし、加齢によって結果に違いが認められました（P<0.05）。

l  「75歳以上の対象者」では、J−カーブ効果は認められました。しかしその内容に差が認められています。

l  120−129ｍｍHgグループと140−149ｍｍHgグループの間のHRには、有意な差を認めませんでした。

l  拡張期血圧では、60ｍｍHg未満でのみ、HRに有意差を認めました。

l  つまり、収縮期血圧は、120−149ｍｍHg、拡張期血圧は、60−79ｍｍHgまで許容されるものと判断されました。

これまでの研究では、血圧が低い群は、登録段階で、すでに、重篤な心血管病や悪性疾患に罹患し、結果として死亡率が高くなったものだという懸念が残る、と指摘されてきました。つまり、血圧が低いから死亡率が上がったのではなく、余病があったから、血圧が下がっており、死亡率が上がるという懸念です。しかし、本研究の「クラリファイ研究」では（１）悪性疾患、薬物依存症の患者を除外しており、重篤な心臓血管病患者も除外してあること、（２）収縮期と拡張期の血圧が低いと、心血管病リスクが有意に明白に増大するという結果を認め、この結果は、末梢血管障害、心不全、左心室能、投薬状況によって影響されないことを明確にし、心不全患者を除外した解析でも同様の結果がえられていることから、この懸念は除外されたものと考えられます。

なんといっても「クラリファイ研究」の実臨床の現場で治療を受けている患者を対象に世界規模の大規模研究を行った点は、特筆すべきポイントでしょう。「スプリント研究」のような、２重盲見試験では、厳しい条件に合致したかたのみ試験に参加できる仕組みとなっていますので、実臨床で診る患者背景とは異なる印象を持たざるを得ません。

　今回の研究成果によって、実臨床では、特に「高齢者では」、冠動脈疾患の頻度も高く、血圧の下げすぎによって、リスクを与える可能性を考慮するべきであると判断されます。

ところで、「糖尿病や脳卒中の既往のある」高血圧患者の降圧リスクとして「Jカーブ効果」が認められるが、これらの疾病の合併がなければ、Jカーブは認めない、という考え方もあります。しかし、この点についても「クラリファイ研究」では、「糖尿病も脳卒中の既往は、バイアスにならない」ことを明確に示しています。ただし、「年齢」はバイアスとなることを明らかにし、「高齢者」には、より緩やかな血圧コントロールも許容されるべきである、という結果は、これまでの研究成果と合致し、受け入れやすいのではないでしょうか。

「スプリント研究」の、「収縮期血圧を、136ｍｍHgよりも121ｍｍHgにコントロールしたほうが、心血管イベントを抑制する」という点は、本研究「クラリファイ研究」の結果と相反しないとの考え方もあります。121ｍｍHgは、「クラリファイ研究」で得られたJ−カーブの立ち上がりの値と考えても問題ないからです。

　重要なことは、上の血圧を、120ｍｍHg以下にするのは、やめたほうがいい、ということではないでしょうか。

　「クラリファイ研究」は、観察研究ですので、結果として得られた心血管イベント数の精度、また個々の治療歴のばらつきが問題点としてあげられるでしょう。加えて、高齢者の高血圧について、臨床上しばしば遭遇する「上の血圧を下げると下の血圧も下がりすぎる」という症例の対処法についても疑問が残ります。上の血圧を120−130mmHgにした場合、下の血圧は、70ｍｍHg以下にしてもリスクは上昇しないのかどうか、今後のさらなる検討が待たれます。

　この研究から、血圧の下げすぎに注意をすることも念頭に置きながら、日常臨床を進めていく重要性を考えさせられました。

第86回 愛し野塾 運動は「座位時間・テレビ鑑賞時間延長に伴う死亡リスク上昇効果」を抑制できるのでしょうか？

１９５３年ランセットに、「バスの運転手は、バスの車掌よりも冠動脈疾患が多い」ことが報告され、座位時間が長いほど、動脈硬化を発症しやすいことが明らかとなり、健康を維持する上で、運動がいかに重要であるかが注目されるようになりました（Morris, J. N., Heady, J. A., Raffle, P. A. B., Roberts, C. G., & Parks, J. W. (1953). Coronary heart-disease and physical activity of work. The Lancet, 262(6796), 1111-1120.）。しかし、モダン・ライフの快適化に伴い、運動不足は悪化の一途をたどり、肥満・喫煙と並んで、慢性疾患の主たる要因となりました。２０１２年の予測では、「運動をしないことに伴う死亡者数」は、グローバルには、約５００万人ともいわれています。

近年、様々なシステムのコンピューター化が進み、座位時間の長い職種も増えてきました。また、グローバルに貴賎老若男女問わず、娯楽性の著しいTVを楽しむ時間も長くなっているのが現状です。必然的に運動をしない時間が増え、死亡率が上昇し、慢性疾病発症リスクが増大している現実が顕著になっているのです。

それでは、「運動」は、座位時間の延長やTVの鑑賞時間が長くなることによって損ねた健康を相殺することができるのでしょうか？今回、ランセットにこの問題を検討した結果が報告され、注目を集めています。

Ekelund, U., Steene-Johannessen, J., Brown, W. J., Fagerland, M. W., Owen, N., Powell, K. E., ... & Lancet Sedentary Behaviour Working Group. (2016). Does physical activity attenuate, or even eliminate, the detrimental association of sitting time with mortality? A harmonised meta-analysis of data from more than 1 million men and women. The Lancet.

 本研究では、１６本の論文をメタアナリシスし、計１００万５７９１人が調査対象とされました。２－１８年経過観察され、観察期間中の死亡数は、８万４６０９人（８．４％）でした。座位時間は、４時間未満、４－６時間、６－8時間、8時間以上の４つに区分されました。運動量は、１週間あたり２．５メッツ時間（最小群：１日運動量５分）、１６メッツ時間（やや少ない群：１日運動量２５分から３５分）、３０メッツ時間（やや多め群：１日運動量は５０－６５分）、３５．５メッツ時間（最大群：１日運動量６０分から７５分）と４つに区分されました。

結果

座位時間と死亡率の関係

座位時間が長くなるに伴い、時間依存性の死亡率の上昇を認めました。また、運動強度の程度が増大すると、運動量依存性に死亡率が低下することもわかりました。

運動最大群の座位時間４時間未満群をレファレンス（参照値）とすると、運動最小群の座位時間８時間以上群の死亡率は、１．５９倍でした。この死亡率増加効果は、喫煙及び肥満よる効果にほぼ匹敵します。運動最大群の座位時間８時間以上群と、運動最小群の座位時間４時間未満と比較すると、２７％の死亡率の有意な低下がありました（P＜０．０００１）。

次に、座位時間４時間未満をレファレンスとした場合、座位８時間以上の運動最小群で死亡率は２７％増加、運動やや少ない群で１２％増加、運動やや多め群で１０％の増加を認め、いずれの３群ともに運動量による有意差がありましたが、運動最大群では４％増加で、座位時間４時間未満の群との間に有意差を認めませんでした。

TV鑑賞１時間未満をレファレンスとした場合、TV鑑賞５時間以上の運動最小群の死亡率は、４４％有意に増加、運動やや少ない群で、２９％増加、運動やや多い群で、４１％増加、運動最大群は、１５％増加で、いずれも有意差がありました。

統計学的分析から、座位時間８時間以上と長時間であっても、十分な運動によって、死亡率を増加させない可能性が証明されました。しかし一方で、長時間のTV鑑賞では、十分な運動をしても、高い死亡率を抑制できず、TV鑑賞による負の効果を打ち消せないことがわかりました。TV鑑賞をする時間には、スナックを食べながら糖質飲料を飲んだり、アルコール飲料を飲んだりしていることが多いことがその原因になっている可能性が指摘されています。また、 TV鑑賞は夕食後に行うといった生活パターンの方も多く、糖や脂質の代謝に支障をきたしやすいことも考えられます。

この研究の方法について検証してみると、問題点が４つ上げられます。第一に、対象研究が、４５歳以下のかたを対象者としているものがほとんどなく、対象者年齢層にバイアスがあったことを指摘せざるをえません。第二に、研究対象国は、日本のもの１つを除いては、米国、西欧、オーストラリアで施行されたものでほぼ占められており、対象地域に偏りが認められます。第三に、男女両者を包含する研究が２つしかなく、性差のバイアスがあったと言わざるをえません。最後に、運動量、座位時間、TV鑑賞時間の測定について、自己申告、かつ一度しか行われておらず、これらの定量の妥当性に対する疑問が払拭できないことです。運動の死亡リスク低減という非常に重要なテーマであることから、今後さらに問題点の解決を図って妥当性、信頼性の高い研究調査を重ねる必要があると考えられます。

厚生労働省の運動推奨時間は、1週間あたり２３メッツ・時としています。具体的な例として、毎日３メッツ程度の運動、つまり４Km/時間のウオーキングを６０分行うことを推奨しています。これは、今回の論文の座位時間延長による健康障害を取り除くのに有用な運動量に匹敵しているといえます。

コンピューター技術の進歩によって、仕事の種類は、肉体労働よりも頭脳労働が多くを占めるようになり、今後もさらにデスクワークの比率が増え、座位時間が長くなっていくことは明らかでしょう。余暇にしても、映画、メディア、ゲームなどTV、PC、スマートフォンを媒体として楽しむ時代です。私たちが、自ら発達させた文明によって、生命が脅かされている、という皮肉に直面していることを深刻に捉えなければならないと痛感させられました。